Universitat Pompeu Fabra
Fernández Pastor, Begoña
Maldonado, Rafael
Cabañero Ferri, David
2019-12-05
243 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Osteoarthritis is the most common musculoskeletal disease worldwide, characterized by degradation of the articular cartilage, chronic joint pain and disability. Currently available treatments for osteoarthritis have limited efficacy and significant side effects. Understanding the neurobiological mechanisms involved in the development and maintenance of this chronic pain condition and the pain-related comorbidities is crucial to develop novel therapeutic alternatives. The present thesis is focused on the role of the sigma-1 receptor (σ1R), a chaperone expressed in key areas for pain control, modulating chronic osteoarthritis pain and opioid analgesic tolerance. Using a mouse model of osteoarthritis pain, we demonstrated that the pharmacological blockade of the σ1R produces acute and long-lasting effects inhibiting osteoarthritis pain and its cognitive and emotional manifestations. Moreover, the σ1R antagonist restored morphine-induced antinociception in opioid-tolerant individuals, constituting a potential therapeutic strategy for the multimodal management of chronic pain. We found that the σ1R antagonist modulates a neurobiological pathway common to osteoarthritis pain and opioid tolerance, involving µ-opioid receptor activity, neuroinflammation and glutamatergic signalling. The relevance of this pathway is highlighted through the identification of a promising treatment, based on simultaneous blockade of σ1R and stimulation of the µ-opioid receptor, which relieves osteoarthritis pain without inducing tolerance. Overall we combined behavioural, biochemical and electrophysiological approaches to advance in the understanding of the role of σ1R on osteoarthritis pain manifestations, and identified σ1R antagonists as efficient therapeutic agents to inhibit chronic osteoarthritis pain and the deleterious side effects of opioid prescription drugs.
La osteoartritis es la malaltia musculoesquelètica més comú arreu del món, caracteritzada per la degradació del cartílag articular, dolor crònic a les articulacions i discapacitat física. Els tractaments disponibles actualment per la osteoartritis tenen una eficàcia limitada i presenten efectes secundaris significatius. Comprendre els mecanismes neurobiologics implicats en el desenvolupament i el manteniment d’aquest tipus de dolor crònic i les comorbiditats associades és crucial per desenvolupar noves alternatives terapèutiques. La present tesis està centrada en el paper del receptor sigma-1 (σ1R), una xaperona expressada en àrees clau pel control del dolor, modulant el dolor osteoartrític i la tolerància a l’analgèsia opioide. Utilitzant un model de dolor osteoartrític en ratolí, hem demostrat que el bloqueig farmacològic del σ1R produeix efectes aguts i persistents inhibint el dolor osteoartrític i les seves manifestacions cognitives i emocionals. A més, l’antagonista del σ1R restaura l’antinocicepció induïda per la morfina en individus tolerants als opioides, essent llavors una estratègia terapèutica apropiada per el control multimodal del dolor crònic. Hem observat que l’antagonista del σ1R modula una via neurobiològica comú a la osteoartritis i a la tolerància opioide, la qual implica l’activitat del receptor opioide µ, mediadors neuroinflamatoris i senyalització glutamatèrgica. La rellevància d’aquesta via queda emfatitzada per la identificació d’un prometedor tractament, basat en el bloqueig del σ1R i la simultània estimulació del receptor opioide µ, que alleugereix el dolor osteoartrític sense induir tolerància. En general, hem combinat tècniques comportamentals, bioquímiques i electrofisiológiques per avançar en la comprensió del paper del σ1R en diferents manifestacions de la osteoartritis, i hem identificat els antagonistes σ1R com agents terapèutics eficients per inhibir el dolor osteoartrític crònic i els efectes secundaris perjudicials dels medicaments opioides.
Osteoarthrits pain; Sigma-1 receptor; Analgesi; Opioid tolerance; Central sensitization; Dolor osteoartrític; Receptor sigma-1; Analgèsia; Tolerància opioide; Sensibilització central
616.7 - Pathology of the organs of locomotion. Skeletal and locomotor systems
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
