Post-transcriptional determinants of RAS protein abundance

Abstract

The RAS oncogenes KRAS, NRAS and HRAS are mutated in one third of human cancers where they exhibit different mutation patterns. A potential factor contributing to this mutation bias is the variation of RAS expression levels. Here, I investigate some of the determinants of RAS protein abundance. First, I examine whether codon bias among RAS genes and within other cancer gene families plays a role in cell context-specific expression. I further describe a tRNA expression program that favors oncogene translation in proliferating cells. Second, I investigate why oncogenic RAS mutants exhibit a higher protein abundance than the RAS wild type. In this context, I study the underlying mechanisms leading to this variation and more specifically how protein-protein interactions between RAS and its downstream binding partners change the protein turnover of RAS and therefore, its protein abundance. Overall, this thesis provides insight into the possible relevance of RAS protein synthesis and protein degradation as determinants of RAS mutation patterns in human cancers.

Els oncogens KRAS, NRAS i HRAS estan mutats en un terç dels càncers en humans on hi exhibeixen patrons de mutació diferents. Un possible factor que contribueix a aquest biaix de mutació és la variació dels nivells d'expressió de RAS. En aquesta tesi investigo els elements determinants de l'abundància de la proteïna RAS. Primer, examino si el biaix de codó entre els gens RAS i entre gens d'altres famílies implicades en càncer contribueix a les diferències d'expressió, en funció del context cel·lular. Així mateix, descric un programa d'expressió de tRNA que facilita la traducció d'oncogens en cèl·lules proliferatives. En segon lloc, investigo per què mutants oncogènics de RAS tenen una abundància de proteïna més elevada que la RAS salvatge. Així mateix, estudio els mecanismes subjacents responsables d'aquesta variació i més concretament el paper de les interaccions de RAS amb altres proteïnes en la regulació de la seva abundància. Així doncs, aquesta tesi estudia la possible rellevància dels mecanismes de síntesi i degradació de la proteïna RAS en els patrons de mutació en càncer.