A Computational toolkit to boost precision oncology with pharmacogenomics

Abstract

Durant la darrera dècada la seqüenciació massiva de pacients de cancer ha permés avançar de forma significativa el coneixement sobre les bases moleculars del càncer. Un cop assolit aquest primer pass, el repte que tenim per davant és explotar aquestes dades en benefici dels pacients oncològics, en el marc de la medicina personalitzada.

En aquesta tesi, presentem una sèrie d'eines computacionals que pretenen expandir el domini d'aplicació de les teràpies dirigides, contribuint així a escurçar la bretxa entre la recerca i la pràctica clínica. Primerament, presentem dues eines que permeten visualitzar les mutacions (PanorOmics) i els pacients de càncer (OncoGenomic Landscapes) i contextualitzar-los en el corpus de dades i coneixement actuals. Anant un pas més enllà, presentem 'Targeted Cancer Therapy For You' (TCT4U), una metodologia que permet predir resposta a tractaments en base a la co-ocurrència d'alteracions oncogèniques. Finalment, hem extret signatures transcripcionals que ens permeten monitoritzar en cada pacient l'activitat oncogènica de 10 vies de senyalització mitogènica, i identificar compostos químics que tenen el potencial de revertir-la.

During the last decade much progress has been made in understanding the genomic basis of human cancer thanks to the massive molecular profiling of cancer patients. Although this is a first and essential step, the most imperative challenge ahead is to find the way to exploit this wealth of data to fulfill the promise of personalized medicine and improve patient treatment and prognosis.

In this thesis, we present a computational toolkit that could be used to expand the applicability domain of precision oncology, contributing to close the bench to bedside gap. First, we developed two tools for contextualizing individual mutations (PanorOmics) and individual patients (OncoGenomic Landscapes) within the body of clinical and scientific evidence currently available. Then, we went a step further and developed Targeted Cancer Therapy For You (TCT4U), a methodology that exploits driver gene co-occurrences to predict drug response. Finally, we extracted transcriptional signatures that allow us to monitor the oncogenic activity of 10 mitogenic pathways in each patient, and to identify drugs that are likely to revert this oncogenic endophenotype.