Cancer-associated fibroblasts and response to anti-HER2 monoclonal antibodies in breast cancer

Abstract

El cáncer de mama HER2-positivo es un subtipo muy agresivo. El desarrollo de terapias anti-diana HER2, particularmente el anticuerpo monoclonal (Mab) trastuzumab, supuso una mejora significativa en el pronóstico de esta enfermedad. De manera más reciente, otro Mab llamado pertuzumab, ha mejorado todavía más la eficiencia de trastuzumab. Aún y así, no todas las pacientes se beneficiarán de esta combinación de mAbs. Una proporción de estas pacientes no se beneficiarán de estas terapias anti-HER2, y fallecerán a causa de la presencia o el desarrollo de mecanismos de resistencia. Los tumores consisten no únicamente de una población heterogénea de células tumorales; si no también del conocido como rnicroentorno tumoral (IME por sus siglas en inglés). En los últimos años, se ha evidenciado que los fibroblastos asociados al tumor (CAFs por sus siglas en inglés) (una población estroma! muy abundante dentro del TME), directamente promueven los procesos tutnorogénicos así cotno la resistencia a los fármacos. No obstante, al inicio de este proyecto de tesis doctoral, los estudios relativos sobre el papel de los CAFs en la resistencia a la terapia anti-HER2 eran escasos. En resumen, este proyecto de tesis doctoral evidencia el papel de los fibroblastos asociado al tumor en la resistencia a la terapia anti-HER2 a través de la secreción de factores solubles que promueven la activación de mecanismos moleculares que promueven la supervivencia tumoral así como la resistencia terapéutica.

HER2-positive breast cancer (BC) is an aggressive subtype of this disease. The development of anti-HER2 targeted therapies, particularly the monoclonal antibody (Mab) trastuzumab, significantly improved its otherwise poor prognosis. More recently, another Mab called pertuzumab, has further improved the efficacy of trastuzumab, yet no all patients benefit from the combination of the two Mabs. A proportion of HER2-breast cancer patients will not benefit from anti-HER2 agents, and will ultimately die as a consequence of innate or acquired drug resistance mechanisms. Tumours consist not only of heterogeneous populations of cancer cells, but also of the tumour microenvironment (TME). In recent years, increasing evidence has shown that cancer-associated fibroblasts (CAFs; an abundant stromal cell population within the TME), directly support tumorigenesis and promote therapy resistance. However, at the beginning of this PhD study, there was little published work on the role of CAFs on anti-HER2 targeted therapy resistance. The work presented in this doctoral thesis supported a role of CAFs in tumour resistance to anti-HER2 targeted therapies in HER2+ breast cancer through paracrine secretion of soluble molecules that ultimately will promote breast cancer survival and therapy resistance.