Relationship between the lack of VDR and PTEN and their implication in glucose and lipid metabolism

Abstract

PTEN està involucrat en el metabolisme glucídic i lipídic al activar-se pel receptor d’insulina. Endemés, VDR està implicat en la secreció d’insulina i l’acumulació de lípids. En els darrers anys, la via de senyalització de la insulina ha esdevingut un gran focus d’estudi per trobar noves dianes terapèutiques en diabetis. Vam generar un ratolí PTEN-VDR-KO (DKO) per estudiar la relació entre ells i els metabolismes glucídic i lipídic. El primer resultat obtingut va ser que els ratolins DKO tenien una mort prematura, i a més a més, no sobrevivien a períodes curts de dejú. Els estudis sobre el metabolisme glucídic realitzats van demostrar que la hipoglucèmia severa en els ratolins PTEN-KO podia estar deguda a una hipersensibilitat a la insulina, a un deteriorament dels transportadors de glucosa renals i a la inducció retardada o reduïda de gens claus de la gluconeogènesis. Els ratolins DKO presentaven alteracions similars, però més agudes. La dieta alta en greix revertia la mortalitat dels ratolins DKO, en canvi, quan els suplementàvem amb glucosa, no; la qual cosa indica més implicació en la mort prematura del metabolisme lipídic que glucídic. Altrament, la deleció de PTEN retarda la β-oxidació i redueix la lipogènesis i si endemés s’elimina VDR també queda afectat el transport d’àcids grassos en els ratolins DKO.

PTEN está involucrado en el metabolismo glucídico y lipídico tras activarse por el receptor de insulina. Además, VDR está implicado en la secreción de insulina y la acumulación de lípidos. En los últimos años, la vía de señalización de la insulina ha convertido un gran foco de estudio para encontrar nuevas dianas terapéuticas en diabetes. Generamos un ratón PTEN-VDR-KO (DKO) para estudiar la relación entre ellos y los metabolismos glucídico y lipídico. El primer resultado obtenido fue que los ratones DKO tenían una muerte prematura, y además, no sobreviven a períodos cortos de ayuno. Los estudios sobre el metabolismo glucídico realizados demostraron que la hipoglucemia severa en los ratones PTEN-KO podría deberse a una hipersensibilidad a la insulina, a un deterioro de los transportadores de glucosa renales y a la inducción retardada o reducida de genes clave de la gluconeogénesis. Los ratones DKO presentaban alteraciones similares, pero más agudas. La dieta alta en grasa revertía la mortalidad de los ratones DKO, en cambio, cuando eran suplementados con glucosa, no; lo que indica más implicación en la muerte prematura del metabolismo lipídico que glucídico. Por otra parte, la depleción de PTEN retarda la β-oxidación y reduce la lipogénesis, y si además, se elimina VDR también queda alterado el transporte de ácidos grasos en los ratones DKO.

PTEN is involved in glucose and lipid metabolism after its activation downstream the insulin receptor. Moreover, VDR is implicated in insulin secretion and lipid accumulation. Lately, insulin-signaling pathway has become a major focus of study to find new diabetes therapeutic targets. Thus, we were interested in the generation of a PTEN-VDR-KO (DKO). The first outcome obtained was premature death of DKO mice, which additionally, not survive to short fasting periods. Our glucose metabolism studies demonstrated that severe hypoglycaemia in PTEN-KO mice could be explained by insulin hypersensitivity, kidney glucose transporters impairment and delayed or reduced induction of key genes for gluconeogenesis. Moreover, DKO mice presented similar alterations, but acutely. High-fat-diet reverted DKO mice mortality, in contrast when we supplemented them with glucose they did not; indicating more implication of lipid metabolism in death than glucose metabolism. PTEN deletion induced delayed β-oxidation and decreased lipogenesis, which was aggravated when VDR was absent, also affecting fatty acid transport in DKO mice.