Neurobiological mechanisms involved in the loss of control over food intake

Abstract

The easy access to palatable foods is a major contributing factor for compulsive eating and development of food addiction, a disorder closely linked to obesity and binge eating disorder. The concept of food addiction is still controversial but a validated tool for diagnosis, the Yale food addiction scale (YFAS 2.0), is widely accepted. However, the complex multifactorial nature of this disorder and the unknown neurobiological mechanistic correlation explain the current lack of effective treatments. In this thesis, we used a food addiction mouse model to elucidate the crucial role of the glutamatergic cortico‐striatal pathways modulated by the endocannabinoid and the dopamine systems as a critical mechanism for the loss of inhibitory control for palatable food seeking. This result was supported by electrophysiological recordings, genome‐wide RNA and DNA methylome sequencing, chemogenetic interference and adenoviral gene delivery, giving an understanding of the food addiction construct at genetic, epigenetic, cellular, circuit and behavioral level. This thesis unravels a new neurobiological mechanism underlying resilience and vulnerability to develop food addiction, which is expected to pave ways for novel interventions to battle compulsive eating behavior and other related disorders.

El fàcil accés a aliments altament saborosos és un factor important que contribueix a la ingesta compulsiva i al desenvolupament de l’addicció al menjar. Aquest trastorn està molt vinculat a l’obesitat i al trastorn per afartament. El concepte d’addicció al menjar és controvertit, però l’aparició d’una eina diagnòstica valida, el Yale food addiction scale (YFAS 2.0), ha sigut àmpliament acceptada. Tot i això, la naturalesa complexa i multifactorial d’aquest trastorn i la desconeguda correlació neurobiològica expliquen la manca actual de tractaments efectius. En aquesta tesi, hem utilitzat un model d’addicció al menjar en ratolins per descobrir el paper crucial de les vies cortico‐estriatals glutamatergiques modulades pels sistemes endocannabinoid i dopaminèrgic com a mecanisme clau per a la pèrdua del control inhibitori en la cerca d’aliments saborosos. Aquest resultat, amb el suport d’estudis electrofisiològics, seqüenciació d’ARN i d’ADN de tot el genoma i tècniques de “chemogenetics” ens donen una comprensió del trastorn a nivell genètic, epigenètic, cel·lular, de circuit i de comportament. Aquesta tesi revela un nou mecanisme neurobiològic subjacent a la resiliència i a la vulnerabilitat a desenvolupar addicció al menjar. S’espera que obri noves vies eficients d’intervenció per combatre el comportament d’ingesta compulsiva i altres trastorns relacionats.