Hitchhiking with Nature : exploring snake venom peptides to fight cancer and superbugs

Abstract

This work describes the discovery and optimization of efficient, selective, cost-effective and proteolytic-resistant antimicrobial and antitumoral peptides. To this end, we first identified novel cathelicidin-related peptides from the venom gland of South American pit vipers, collectively named vipericidins. In particular, crotalicidin (Ctn), a 34-mer helical peptide from the Crotalus durissus terrificus venom, highlighted due to its promising antimicrobial and antitumoral properties. Its fragment Ctn[15-34] also stood out due to its overall preserved activity, improved selectivity, serum stability and significant size reduction. Their mechanisms of action were stepwise characterized against Escherichia coli and a leukemic cell line. The unusually high lifespan of Ctn[15-34] in serum was also investigated to ascertain its structural determinants and molecular interaction with serum proteins. Altogether, this thesis proposes two novel bioactive peptides as potential drug candidates to fight bacterial infections and cancer, particularly leukemia. Beyond specific results, this thesis provides a set of valuable methodologies to discover, optimize and evaluate bioactive molecules from natural sources.

Esta tesis aborda el descubrimiento y optimización de péptidos antimicrobianos y antitumorales eficientes, selectivos, rentables y resistentes a la proteólisis. Con este fin, inicialmente identificamos nuevas catelicidinas en la glándula venenosa de diferentes víboras de América del Sur, denominadas vipericidinas. En particular la crotalicidina (Ctn), un péptido helicoidal de 34 residuos aislado del veneno de la serpiente Crotalus durissus terrificus destacó por sus propiedades antimicrobianas y antitumorales, así como su fragmento Ctn[15-34], que mostró una selectividad y estabilidad en suero mejoradas y una reducción de tamaño considerable. Los mecanismos de acción de ambos péptidos contra Escherichia coli y una línea celular de leucemia fueron investigados. También se investigó en profundidad la inusual estabilidad en suero de Ctn[15-34], con el fin de conocer sus determinantes estructurales y las posibles interacciones con proteínas del suero. En conjunto, esta tesis propone dos nuevos péptidos bioactivos como posibles candidatos para combatir infecciones bacterianas y la leucemia, además de proporcionar un conjunto de metodologías útiles en el descubrimiento, optimización y caracterización de moléculas bioactivas a partir de fuentes naturales.