Understanding the immunomodulatory role of PARP proteins in the response against tumors

Abstract

Los inhibidores de PARP han surgido como nuevas terapias basadas en el papel essencial de las Poly (ADP-ribosa) polimerasas PARP-1 y PARP-2 en la respuesta a daño en el DNA, explotando el efecto de las mismas en la célula tumoral. Sin embargo, la progresión de un tumor está muy determinada por su compleja interacción con otros múltiples tipos celulares, particularmente las células T, en las que no se está considerando la actividad de PARP. Superando la letalidad embrionaria de los ratones doble deficientes en PARP-1 y PARP-2, en el presente trabajo investigamos el papel de estas PARPs en la modulación de las respuestas ejercidas por las células T contra tumores de mama inducidos por la línea AT-3; utilizando para ello ratones deficientes en PARP-1 con una supresión de PARP-2 controlada bajo el promotor de CD4. Descubrimos efectos opuestos de las deficiencias únicas y dobles, donde la doble supresión de PARP-1 y PARP-2 promueve el crecimiento tumoral mientras que la supresión individual de cada proteína limita la progresión del tumor. El análisis de las células infiltrantes de tumor en ratones con deficiencia doble de PARP-1 y PARP-2 reveló un cambio global en el perfil inmunológico y alteraciones en el reclutamiento y la activación de las células T. Por el contrario, la deficiencia única de PARP-1 o PARP-2 tiende a generar un microambiente con una respuesta inmune activa y parcialmente elevada.

Based on the essential role of Poly(ADP-ribose)-polymerases (PARP)-1 and PARP-2 in the DNA damage response, PARP inhibitors have emerged as novel therapeutic tools exploiting the effect of PARPs in the tumor cell itself. However, tumor progression is heavily determined by its complex interaction with multiple other cell types, particularly T cells, in which the activity of PARP is not being considered. Here, we bypassed the embryonic lethality of dually PARP-1/PARP-2-deficient mice by using a PARP-1- deficient mouse with a Cd4-promoter-driven deletion of PARP-2 in T cells to investigate the understudied role of these PARPs in the modulation of T cell responses against AT-3-induced breast tumors. We found opposite effects of single and dual deficiency in modulating the anti-tumor response; where dual PARP-1/PARP-2-deficiency in T cells promote tumor growth while single deficiency of each protein limited tumor progression. Analysis of tumor-infiltrating cells in dually PARP-1/PARP-2-deficiency host-mice revealed a global change in immunological profile and impaired recruitment and activation of T cells. Conversely, single PARP-1 and PARP-2-deficiency tends to produce an environment with an active and partially upregulated immune response.