Medicina de precisión: Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño

Abstract

La síndrome d'apnea-hipopnea de la son (SAOS) afecta més d'un 10% de la població adulta, i aquesta prevalença va augmentant amb l'edat. El SAOS es caracteritza per episodis repetits d'obstrucció de la via aèria superior durant el son, causant hipoxèmia intermitent i interrupció del son. El SAOS es relaciona amb un deteriorament de la qualitat de vida, somnolència diürna excessiva, malalties cardiovasculars i cerebrovasculars, ia més amb un excés de mortalitat, principalment per malaltia cardiovascular i càncer. Quant als factors de risc, l'edat, el sexe masculí i l'índex de massa corporal són els més importants. Cada esdeveniment apnéico finalitza amb un arousal (despertar electroencefalogràfic). Els episodis d'hipòxia intermitent i els arousals provoquen un augment de l'activitat simpàtica i canvis sobtats de la pressió arterial, que contribueixen al desenvolupament d'hipertròfia miocàrdica, arítmies cardíaques i mort per causa cardiovascular. A més, aquests episodis repetits d'hipòxia-reoxigenació, i l'augment de l'activitat simpàtica poden activar diferents vies patogèniques que afavoreixen la carcinogènesi com són: estrès oxidatiu, inflamació sistèmica i activació del factor induït per la hipòxia. Aquestes alteracions fisiològiques explicarien el major risc de desenvolupar malaltia cardiovascular i càncer en pacients amb SAOS. No obstant això el SAOS sembla no contribuir de la mateixa manera en tots els pacients en el desenvolupament de malaltia cardiovascular i de càncer. D'altra banda, el diagnòstic de SAOS és complex i requereix d'una prova nocturna que ha de ser avaluada per experts. Els qüestionaris que intenten diferenciar al pacient SAOS té una habilitat de discriminació baixa, fent difícil el cribratge i el diagnòstic ràpid de la SAOS. L'objectiu de la present tesi és avaluar l'ús de biomarcadors en el maneig del pacient amb SAOS tant a nivell de diagnòstic, com per estratificar el risc cardiovascular i carcinogènic dels mateixos. En el primer estudi de la present tesi es van identificar microRNAs (miRNAs) circulants que fossin estables en pacients amb i sense SAOS i que permetin homogeneïtzar els resultats i reduir la variabilitat tècnica. En el segon estudi es va avaluar el perfil circulant de miRNAs per al diagnòstic del pacient amb SAOS i es va trobar una empremta de miRNAs que permet discriminar al pacient SAOS amb més precisió que els qüestionaris actuals. A més, es van identificar una sèrie de miRNAs que canviaven amb el tractament amb pressió contínua positiva de la via aèria (CPAP). En el tercer estudi no es va trobar un perfil de miRNAs capaç de distingir grups amb diferent risc cardiovascular dins dels pacients SAOS. Tot i això, es van identificar dos miRNAs que estaven associats amb paràmetres de pressió arterial en els pacients amb SAOS. Finalment, en el quart estudi es va observar, que en pacients amb melanoma cutani el SAOS s'associa amb un increment en els nivells sanguinis de VCAM-1 que podria indicar la contribució de la SAOS en la tumorigènesi via adhesió per integrines. En resum, en la present tesi s'ha avançat en l'ús de la medicina de precisió en els pacients amb SAOS. I s'ha observat que mitjançant l'anàlisi de biomarcadors circulants, a partir d'una sola mostra sanguínia es podria avaluar massivament si el pacient té altes probabilitat de tenir SAOS o no, si pot tenir elevada la pressió arterial nocturna i si tenen un major risc de carcinogènesi i creixement tumoral. Una segona mostra sanguínia, permetria valorar els canvis a nivell molecular dels pacients amb el tractament.

El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAOS) afecta a más de un 10% de la población adulta, y dicha prevalencia va aumentando con la edad. El SAOS se caracteriza por episodios repetidos de obstrucción de la vía aérea superior durante el sueño, causando hipoxemia intermitente e interrupción del sueño. El SAOS se relaciona con un deterioro de la calidad de vida, somnolencia diurna excesiva, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, y además con un exceso de mortalidad, principalmente por enfermedad cardiovascular y cáncer. En cuanto a los factores de riesgo, la edad, el sexo masculino y el índice de masa corporal son los más importantes. Cada evento apnéico finaliza con un arousal (despertar electroencefalográfico). Los episodios de hipoxia intermitente y los arousals provocan un aumento de la actividad simpática y cambios repentinos de la presión arterial, que contribuyen al desarrollo de hipertrofia miocárdica, arritmias cardíacas y muerte por causa cardiovascular. Además, dichos episodios repetidos de hipoxia-reoxigenación, y el aumento de la actividad simpática pueden activar diferentes vías patogénicas que favorecen la carcinogénesis como son: estrés oxidativo, inflamación sistémica y activación del factor inducido por la hipoxia. Estas alteraciones fisiológicas explicarían el mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y cáncer en pacientes con SAOS. No obstante el SAOS parece no contribuir de igual forma en todos los pacientes en el desarrollo de enfermedad cardiovascular y de cáncer. Por otro lado, el diagnóstico de SAOS es complejo y requiere de una prueba nocturna que ha de ser evaluada por expertos. Los cuestionarios que intentan diferenciar al paciente SAOS tiene una habilidad de discriminación baja, haciendo difícil el cribado y el diagnóstico rápido del SAOS. El objetivo de la presente tesis es evaluar el uso de biomarcadores en el manejo del paciente con SAOS tanto a nivel de diagnóstico, cómo para estratificar el riesgo cardiovascular y carcinogénico de los mismos. En el primer estudio de la presente tesis se identificaron microRNAs (miRNAs) circulantes que fueran estables en pacientes con y sin SAOS y que permitan homogeneizar los resultados y reducir la variabilidad técnica. En el segundo estudio se evaluó el perfil circulante de miRNAs para el diagnóstico del paciente con SAOS y se encontró una huella de miRNAs que permite discriminar al paciente SAOS con mayor precisión que los cuestionarios actuales. Además, se identificaron una serie de miRNAs que cambiaban con el tratamiento con presión continua positiva de la vía aérea (CPAP). En el tercer estudio no se encontró un perfil de miRNAs capaz de distinguir grupos con diferente riesgo cardiovascular dentro de los pacientes SAOS. A pesar de ello, se identificaron dos miRNAs que estaban asociados con parámetros de presión arterial en los pacientes con SAOS. Por último, en el cuarto estudio se observó, que en pacientes con melanoma cutáneo el SAOS se asocia con un incremento en los niveles sanguíneos de VCAM-1 que podría indicar la contribución del SAOS en la tumorigénesis vía adhesión por integrinas. En resumen, en la presente tesis se ha avanzado en el uso de la medicina de precisión en los pacientes con SAOS. Y se ha observado que mediante el análisis de biomarcadores circulantes, a partir de una sola muestra sanguínea se podría evaluar masivamente si el paciente tiene altas probabilidad de tener SAOS o no, si puede tener elevada la presión arterial nocturna y si tienen un mayor riesgo de carcinogénesis y crecimiento tumoral. Una segunda muestra sanguínea, permitiría valorar los cambios a nivel molecular de los pacientes con el tratamiento.

Apnea-hypopnea sleep syndrome (OSA) affects more than 10% of the adult population, and this prevalence increases with age. OSA is characterized by repeated episodes of upper airway obstruction during sleep, causing intermittent hypoxemia and sleep disruption. OSA is related to a deterioration in the quality of life, excessive daytime sleepiness, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and also with an excess of mortality, mainly due to cardiovascular disease and cancer. Regarding risk factors, age, male sex and body mass index are the most important. Each apneic event ends with an arousal (electroencephalographic awakening). Episodes of intermittent hypoxia and arousals cause an increase in sympathetic activity and sudden changes in blood pressure, which contribute to the development of myocardial hypertrophy, cardiac arrhythmias and cardiovascular death. In addition, these repeated episodes of hypoxia-reoxygenation, and the increase in sympathetic activity can activate different pathogenic pathways that favor carcinogenesis such as: oxidative stress, systemic inflammation and hypoxia-induced factor activation. These physiological alterations would explain the increased risk of developing cardiovascular disease and cancer in patients with OSAS. However, SAOS does not seem to contribute equally to all patients in the development of cardiovascular disease and cancer. On the other hand, the diagnosis of OSA is complex and requires a night test that has to be evaluated by experts. Questionnaires that attempt to differentiate the SAOS patient have a low discrimination ability, making screening and rapid diagnosis of OSA difficult. The objective of this thesis is to evaluate the use of biomarkers in the management of patients with OSAS both at the diagnostic level, and to stratify their cardiovascular and carcinogenic risk. In the first study of this thesis, circulating microRNAs (miRNAs) were identified that were stable in patients with and without OSAS and that allowed homogenizing the results and reducing technical variability. In the second study, the circulating profile of miRNAs for the diagnosis of the patient with OSA was evaluated and a footprint of miRNAs was found that allows the OSA patient to be discriminated more accurately than the current questionnaires. In addition, a series of miRNAs were identified that changed with the treatment with positive continuous airway pressure (CPAP). In the third study, there was no profile of miRNAs able to distinguish groups with different cardiovascular risk within OSAS patients. Despite this, two miRNAs were identified that were associated with blood pressure parameters in patients with OSA. Finally, in the fourth study it was observed that in patients with cutaneous melanoma, OSA is associated with an increase in blood levels of VCAM-1 that could indicate the contribution of OSA in tumorigenesis via integrin adhesion. In summary, in this thesis progress has been made in the use of precision medicine in patients with OSA. And it has been observed that through the analysis of circulating biomarkers, from a single blood sample it could be massively evaluated if the patient has a high probability of having OSA or not, if he can have elevated nocturnal blood pressure and if they have a higher risk of Carcinogenesis and tumor growth. A second blood sample would allow to assess the changes at the molecular level of the patients with the treatment.