Caracterización de los eventos inmunológicos diferenciales en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña tratados con quimioterapia con o sin ipilimumab

Abstract

El cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) es el subtipo mas agresivo del cáncer de pulmón. Mas de la mitad de los pacientes se diagnostican con enfermedad diseminada, donde el tratamiento de elección desde la década de 1980 ha sido la quimioterapia basada en platino. A pesar de que tras el tratamiento se consiguen respuestas espectaculares, la progresión de la enfermedad ocurre de manera precoz y generalmente la enfermedad se vuelve resistente a todos los tratamientos disponibles. En este contexto, el pronóstico del CPCP es infausto, con una supervivencia mediana que raramente excede el año de vida. El CPCP se caracteriza por la presencia de una autoinmunidad contra el tumor, reflejada por la elevada incidencia de los síndromes paraneoplásicos. Este hecho, acompañado de la alta carga mutacional evidenciada en CPCP, sugieren que la inmunoterapia es una estrategia prometedora en esta enfermedad. Los anticuerpos anti-CTLA-4 y anti-PD-1/L1 han demostrado tener actividad en CPCP y obtener respuestas duraderas. De hecho, un fármaco anti-PD1 ha sido aprobado recientemente en primera línea de tratamiento en combinación con quimioterapia. El objetivo de este proyecto fue identificar los eventos inmunológicos diferenciales observados en pacientes tratados con quimioterapia + ipilimumab (anti-CTLA-4) en comparación con aquellos tratados con quimioterapia sola, y dentro de los pacientes tratados con quimioterapia + ipilimumab, hallar las diferencias entre los pacientes con largas supervivencias. Para llevar a cabo esta evaluación, contamos con la disponibilidad de muestras seriadas de pacientes con CPCP tratados con quimioterapia + ipilimumab y treatados con quimioterapia sola, en diferentes puntos del tratamiento. Hemos analizado el perfil de autoanticuerpos y citoquinas en suero, y hemos caracterizado mediante citometría de flujo las subpoblaciones linfocitarias periféricas. Nuestros hallazgos indican que los autoanticuerpos no sufren variaciones en su concentración como consecuencia directa del ipilimumab a lo largo del tratamiento. Por el contrario, el bloqueo de CTLA-4 sí que modula de manera significativa tanto los niveles de citoquinas como la proporción de las diferentes subpoblaciones linfocitarias. Hemos sido capaces de comprobar el rol pronóstico que ejercen los autoanticuerpos en CPCP, así como el papel predictivo de determinadas citoquinas en suero. Por último, hemos detectado que existen algunos patrones de subpoblaciones de células T y NK periféricas que se relacionan con supervivencia y toxicidad asociada al tratamiento con ipilimumab en CPCP.

Small cell lung cancer (SCLC) is the most aggressive type of lung cancer. More than half of patients are diagnosed at extensive stage, where platinum-based chemotherapy has been the systemic standard treatment since the mid ‘80s. Although robust and often dramatic clinical responses are achieved after first-line treatment, disease progression takes place soon and it is usually resistant to available treatments. In this scenario, outcomes remain poor, with a median overall survival that rarely exceeds one year. SCLC is characterized by the presence of autoinmmunity, reflected by the incidence of autoimmune paraneoplastic syndromes. This fact, as well as the high tumor mutational burden found in this disease suggest that immune modulation is a promising strategy in SCLC. Anti-CTLA-4 antibodies and anti-PD-1/L1 antibodies have showed activity and durable responses. In fact, an anti-PD-L1 has been recently approved in first line treatment in addition to standard chemotherapy. The aim of this project was to identify the differential immunological events observed in patients treated with chemotherapy and ipilimumab (anti-CTLA-4 antibody) vs. those in patients treated with standard chemotherapy, and in those patients treated with ipilimumab with long survival vs. those with short survival. To this end we had availability of serial samples from patients treated with ipilimumab + chemotherapy and chemotherapy alone over time. We assessed cytokine and autoantibody profiles in serum samples, and peripheral lymphocyte populations by flow cytometry. We found that unlike autoantibodies, serum cytokines and specific lymphocyte peripheral subpopulations were modulated after CTLA-4 blockade. We were able to verify the prognostic role of autoantibodies, and to ascertain the predictive role of cytokines. Lastly, we detected particular patterns of peripheral T and NK cells populations linked to survival and toxicity in SCLC. With this project we were able to depict a comprehensive scene of the relevant immunological events in SCLC, which will lead us to a better selection of patients who could benefit from immunotherapy and thus to design appropriate clinical trials.