Universitat Pompeu Fabra
García de Herreros, Antonio
2020-02-27
154 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
Tumors are complex tissues composed by multiple cell types, such as cancer associated fibroblasts (CAFs), that facilitate the invasive behavior of tumor cells. When we examined their nutrient requirements, we observed that CAFs rely much more on glutamine than epithelial tumor cells; consequently, they are more sensitive to glutaminase inhibition. Glutamine-dependence in CAFs promotes their migration and invasion towards this amino acid when challenged with a gradient of glutamine. Moreover, fibroblasts support the collective invasion of epithelial tumor cells towards glutamine, a process that is governed by TGF-β/Snail1-dependent fibroblast activation. Fibroblasts migrating towards glutamine present a polarized distribution of Akt2, that is modulated by the E3 ubiquitin ligase TRAF6 in response to TGF-β stimulation and glutamine availability. In addition, the depletion of this Akt isoform prevents the effect of these cells on epithelial tumor invasion. Therefore, these results demonstrate that the high dependence on glutamine of CAFs promotes nutrient-driven tumor invasion.
Els tumors son teixits complexos compostos per diversos tipus cel·lulars, així com els fibroblasts associats a tumors (CAFs), que fomenten un comportament invasiu en cèl·lules canceroses. A l’examinar els requeriments nutricionals d’aquestes cèl·lules, vàrem observar que els CAFs són molt més dependents a glutamina que les cèl·lules tumorals epitelials. En conseqüència, els CAFs són més sensibles a la inhibició de l’enzim glutaminasa. La seva dependència a glutamina promou tant la migració com la invasió dels CAFs cap a aquest aminoàcid. A més, els fibroblasts promouen la invasió col·lectiva de cèl·lules tumorals epitelials cap a un gradient de glutamina, en un procés governat per l’activació de fibroblast depenent de TGF-β i Snail1. Al migrar cap a glutamina, els fibroblasts presenten una distribució polaritzada d’Akt2, que està regulada per la ubiqüitina-lligasa TRAF6 en resposta a TGF-β i la disponibilitat de glutamina. La depleció d’Akt2 prevé l’efecte dels CAFs en la invasió de cèl·lules canceroses. Així doncs, aquests resultats demostren que l’alta dependència a glutamina promou la invasió tumoral estimulada per nutrients.
Glutamine; Snail1; Fibroblast activation; TGF-β; Tumor invasion; Glutamina; Activació del fibroblast; Invasió tumoral
577 - Material bases of life. Biochemistry. Molecular biology. Biophysics
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
