Metabolic adaptations in liver-specific OPA1 knockout mice

Abstract

OPA1 is a dynamin-related protein that is responsible for the fusion of the internal mitochondrial membrane and essential to control the morphology of the mitochondrial cristae. Thus, it directly impacts the efficiency of OxPhos and the stability of mitochondrial DNA. In this study, we have explored the effects of hepatic deletion of OPA1 on mitochondrial function and metabolism. We have shown that the ablation of OPA1 in the liver produces a mitochondrial dysfunction characterized by alterations in mitochondrial cristae structure, concomitant with a reduced respiratory capacity and mtDNA copy number, and perturbed mitochondrial proteostasis. The mitochondrial dysfunction caused by the ablation of OPA1 in liver triggers the activation of a mitochondrial stress response, including mitochondrial unfolded stress response (UPRmt) that is probably mediated by the transcription factor ATF5.

Interestingly, we have observed that OPA1 deficiency in the liver causes better glucose tolerance and protects against diet-induced obesity and insulin resistance concomitant to a high circulating levels of the metabolic modulator FGF21. Here we suggest that the systemic protective effects associated to OPA1 ablation are due to the action of FGF21, probably mediated by the mitochondrial stress response associated to OPA1 loss- of-function via ATF5 activation.

OPA1 es una proteína relacionada con la dinamina que es responsable de la fusión de la membrana mitocondrial interna y esencial para controlar la morfología de las crestas mitocondriales, afectando directamente la eficiencia de OxPhos y la estabilidad del DNA mitocondrial. En este estudio, hemos explorado los efectos de la eliminación hepática de OPA1 sobre la función mitocondrial y el metabolismo. Hemos demostrado que la ablación de OPA1 en el hígado produce una disfunción mitocondrial caracterizada por alteraciones en la estructura de las crestas mitocondriales, concomitante con una capacidad respiratoria reducida y menor número de copias de DNA miocondrial, y perturbación en la proteostasis mitocondrial. La disfunción mitocondrial causada por la ablación de OPA1 en el hígado desencadena la activación de una respuesta al estrés mitocondrial, incluyendo la respuesta a las proteínas mal plegadas de la mitocondria, que probablemente es mediada por el factor de transcripción ATF5. Curiosamente, hemos observado que la deficiencia de OPA1 en el hígado causa una mejor tolerancia a la glucosa y protege contra la obesidad y resistencia a la insulina inducida por la dieta, en paralelo con un aumento de los niveles de FGF21 circulante, un factor involucrado en la modulación metabólica.

Con este estudio proponemos que los efectos sistémicos protectores asociados a la ablación de OPA1 se deben a la acción de FGF21 que probablemente es mediada por la respuesta al estrés mitocondrial asociada a la pérdida de función de OPA1 a través de la activación de ATF5.