Efectes de la tirotropina sobre l’hemostàsia: avaluació a l’hipotiroïdisme i després de l’administració de TSH humana recombinant.

Abstract

L’hipotiroïdisme s’ha demostrat que activa la coagulació, ja sigui a través de la disminució de les hormones perifèriques T3 i T4 en el cas de l’hipotiroïdisme clínic o a través de l’elevació de la TSH en l’hipotiroïdisme subclínic. La rhTSH és una hormona sintètica que s’administra en pacients amb càncer de tiroide i que han de ser sotmesos a un tractament o exploració amb radioiode. Hi ha pocs estudis que valorin la relació entre l’administració de rhTSH i els seus efectes sobre la coagulació, i només un d’ells posa en evidència una activació proaterogènica de l’endoteli vascular i de les plaquetes, els altres no troben alteracions de la coagulació en aquests pacients. En relació a la coagulació, darrerament s’estan estudiant uns biomarcadors molt prometedors: les micropartícules (MP). Aquestes MP són vesícules cel·lulars plasmàtiques anucleades de 0.1 a 1 µm de diàmetre procedents d'una àmplia varietat de cèl·lules amb capacitat procoagulant i habilitat per modificar la funció vascular induint respostes biològiques que participen en l'homeòstasi vascular. L’objectiu d’aquest projecte de tesi doctoral ha estat avaluar paràmetres de la coagulació i quantificació de MP procoagulants en pacients amb hipotiroïdisme clínic i subclínic i en pacients sotmesos a tractament amb rhTSH i, per tant, amb elevació transitòria de la TSH mantenint valors normals de T4 lliure i T3 lliure. En el grup de pacients amb hipotiroïdisme clínic i subclínic s’ha mesurat el complex trombina-antitrombina, el fragment 1+2 de l’antitrombina, factor VII activat, el dímer D i les MP procoagulants, entre d’altres, en el moment del diagnòstic i després de 6 mesos de tractament amb levotiroxina i amb funció tiroidal ja normalitzada. En el grup de pacients sotmesos a rhTSH, se’ls ha estudiat el valor de MP procoagulants i de factor VII activat, entre d’altres, abans del tractament i els dies 3, 5 i 10 posttractament. Hem objectivat que els pacients amb hipotiroïdisme, tant clínic com subclínic, presenten nivells més elevats de fragment 1+2 de la protrombina, de complexos trombina-antitrombina, de factor VII activat i de MP procoagulants en el moment del diagnòstic que al cap de 6 mesos, quan ja presenten una funció tiroidal normal. I a l’estudi dels pacients sotmesos a rhTSH hem objectivat una elevació de MP procoagulants i de factor VII activat després de l’administració de l’hormona sintètica, assolint un pic màxim als 5 dies postadministració i tornant a nivells basals al dia 10. En conclusió, totes les situacions avaluades on hi ha elevació de la TSH mostren una activació de la coagulació, ja sigui a través de l’elevació de paràmetres de la coagulació més clàssics, com de l’elevació de MP procoagulants. Ja que les MP procoagulants també s’han vist augmentades en situacions d’alt risc cardiovascular, igual que el factor VII activat, que també s’ha objectivat elevat en situacions de malaltia cardiovascular, es pot sospitar que, aquests malalts, a part d’estar en una situació procoagulant, poden presentar un risc de malaltia cardiovascular més elevat quan estan en situacions d’elevació de la TSH.

Hypothyroidism has been shown to activate coagulation, either by decreasing peripheral hormones T3 and T4 in the case of overt hypothyroidism or by increasing TSH without changes in peripheral hormones in subclinical hypothyroidism. rhTSH is a synthetic hormone administered in patients with thyroid cancer that should be subjected to treatment or exploration with radioiodine. There are few studies that evaluate the relationship between the administration of rhTSH and its effects on coagulation, and only one of them demonstrates a proaterogenic activation of the vascular endothelium and platelets, others do not find alterations of coagulation in these patients. In relation to coagulation, microparticles (MP) are emerging as very useful biomarkers. These MP are anucleated plasma cellular vesicles of 0.1 to 1 μm in diameter from a wide variety of cells with procoagulant capacity and have the ability to modify the vascular function by inducing biological responses that participate in vascular homeostasis. The purpose of this PhD project is to evaluate coagulation parameters and quantification of procoagulant MP in patients with overt and subclinical hypothyroidism and in patients undergoing rhTSH treatment and therefore with transient elevation of TSH while maintaining normal values of free T4 and free T3. We measured the thrombin-antithrombin complex, prothrombin fragment 1+2, activated factor VII, D dimer and procoagulant MP in the group of patients with overt and subclinical hypothyroidism at the time of diagnosis and after 6 months of treatment with levothyroxine and with a normalized thyroid function when measured. In the patient group subjected to rhTSH, the level of procoagulant MP and activated factor VII was studied before treatment and on days 3, 5 and 10 post treatment. We have shown that patients with overt as well as subclinical hypothyroidism exhibit higher levels of prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin complexes, activated factor VII and procoagulant MP at the time of diagnosis that after 6 months, when they already have a normal thyroid function. Moreover, in the study of patients undergoing rhTSH we have reported elevated procoagulant MP and activated factor VII after synthetic hormone administration, reaching a maximum peak 5 days after administration and returning to baseline levels in day 10. In conclusion, all situations evaluated where there is high TSH levels have shown an activation of the coagulation, either through the increase of more classical parameters of coagulation, or through the increase of procoagulant MP. Since procoagulant MP are also increased in high-risk cardiovascular situations, as well as activated factor VII which has been measured to be elevated in cardiovascular diseases, it can be suspected that these patients, apart from being in a procoagulant situation, may present a higher cardiovascular risk when in situations of TSH elevation.