Challenges and prospects for an immune-driven functional cure of HIV infection

Abstract

El virus de la immunodeficiència humana (VIH), causant de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA), és una de les majors pandèmies del nostre temps. Al 2018, van haver-hi 1,7 milions noves infeccions i es calcula que actualment, més de 37,9 milions de persones viuen amb el VIH-1 a tot el món. Tot i que la teràpia antiretroviral combinada suprimeix la replicació del virus i ha reduït la taxa de mortalitat deguda a la SIDA i a altres malalties relaciones, no és una cura definitiva per la infecció del VIH. La teràpia antiretroviral no està exempta d’inconvenients, entre d’altres, la necessitat d’una alta adherència al tractament –el qual s’ha de diàriament- o la possible aparició d’efectes secundaris al llarg termini. A més, el seu alt cost fa que no sigui accessible per tots els individus que viuen amb el VIH, especialment per les persones que viuen en països en vies de desenvolupament. Així doncs, per poder acabar definitivament amb aquesta pandèmia és de gran importància desenvolupar una vacuna preventiva efectiva i una estratègia de cura. Tanmateix, el desenvolupament d’una vacuna preventiva i una cura efectiva és una de les tasques més difícils del panorama científic actual. Per poder desenvolupar una cura, primer s’ha de tenir un millor coneixement dels mecanismes pels quals la immunitat de l’hoste pot controlar la infecció del VIH, i així poder incorporar aquests coneixements en noves intervencions terapèutiques. A més, és essencial entendre el procés pel qual el virus és capaç de persistir durant el tractament antiretroviral i com podem revertir el procés de latència del VIH. Una intervenció de cura pel VIH probablement haurà de combinar estratègies que puguin reactivar el virus i alhora, induir una resposta immunològica capaç d’eliminar les cèl·lules infectades pel virus que romanen en estat latent. En aquesta tesis, els nostre objectiu ha estat millorar el coneixement sobre els mecanismes immunològics involucrats en el control del VIH, i definir potencials marcadors associats amb control de la infecció que es puguin usar quan l’eficàcia de d’assaigs clínics. Els dos primers capítols de la tesi es centren en identificar potencials marcadors immunològics i virològics de control que puguin ser utilitzats en l’avaluació de l’eficàcia d’assajos clínics. La segona part de la tesi es centra en l’assaig clínic BCN02, el primer assaig “kick&kill” que ha demostrat un cert nivell de control virològic després d’una intervenció immunoterapèutica. L’estudi BCN02 consistia en testar, en individus que varen iniciar el tractament antiretroviral en la fase aguda de la infecció (els primers mesos després de l’adquisició del VIH), una vacuna terapèutica dissenyada per generar respostes VIH especifiques contra les regions més conservades del virus, juntament amb l’inhibidor d’histona deacetilasa romidepsina, que s’utilitza com a agent reactivador de la latència. En resum, aquest treball ha estudiat en profunditat vàries de les diverses estratègies que s’estan testant per aconseguir una cura per la infecció pel VIH, començant per la recerca de millors marcadors de control en infecció natural, l’ús de vacunes terapèutiques i la seva combinació amb reactivadors de la latència. Creiem que la clau per a aconseguir una cura efectiva contra el VIH rau en trobar una manera per reactivar el virus de les cèl·lules latentment infectades i trobar un candidat de vacuna òptim que reeduqui de manera eficaç el sistema immunitari per a que sigui capaç d’eliminar les cèl·lules infectades. Aconseguir el disseny i la combinació d’aquests dos components és un gran repte que només es podrà aconseguir tenint en compte tot el coneixement generat en els últims 30 anys, juntament amb els resultats dels nous assaigs clínics que s’estan testant, inclosos els presentats en aquesta tesi.

Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection causing the Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) is one of the major pandemics of our time. In 2018, 1.7 million of new infections occurred and over 37.9 million people were estimated to be living with HIV-1 infection (UNAIDS). Although combined antiretroviral therapy treatment (cART) can suppress viral replication and has led to dramatically reduced AIDS-related mortality, it is not able to cure the infection. Moreover, cART present some major inconvenients, including the need for lifelong adherence, daily dosing and several long-term side effects. In addition, the cost of cART is high, which makes it not accessible to many individuals living with HIV, especially among people in low- and middle-income countries. For these reasons, the development of an effective preventive vaccine and a cure strategy are of greatest importance to achieve the end of the HIV pandemic. However, the development of a preventive vaccine and an effective cure for HIV has proven to be one of the major scientific challenges of our times. In order to develop a cure, we need to better understand the mechanisms that underpin immune-mediated control of HIV so that these insights can be incorporated into new immune interventions. Moreover, understanding the processes by which the virus is able to persist upon cART and how we can reverse HIV latency is critical in order to develop new interventions that aim to halt HIV persistence. We believe that a successful HIV cure intervention will require a combined approach able to both, reactivate the virus as well as to induce an immune response able to clear latently infected cells. In this thesis, we aim to provide a better understanding of the mechanisms mediating HIV immune control as well as to define potential immune correlates of control in intervention clinical trials. The first two chapters of the thesis are focused on identifying potential virological and immune correlates of control that could be used as predictive markers when evaluating efficacy outcomes in intervention clinical trials. The second part of the thesis is focused on the BCN02 clinical trial, the first kick&kick clinical trial that has shown some level of post-intervention viral control. The BCN02 clinical trial tested in early-treated individuals the effect of a therapeutic vaccine designed to induce HIV-specific responses towards the most conserved domains of HIV combined with the histone deacetylase inhibitor romidpesin, given as a latency reversing agent (LRA). In summary, this work provides an overview of one of the many strategies that are being pursued to attain an HIV cure, starting from finding better correlates of control and finally testing an HIV cure strategy in human clinical trials. We believe that the key for an effective HIV cure relies on finding a way to reactive the virus from latently infected cells and finding an optimized vaccine candidate able to effectively re-educate the immune response to clear infected cells. Achieving the best design and combination of these two components has proved to be very challenging. We hope that all the scientific knowledge in the HIV field obtained during the last 30 years, along with all the currently ongoing and future clinicals trials testing new therapeutic strategies such as the one presented in this thesis, will ultimately contribute to the development of an effective HIV cure strategy.