Novel approaches towards precision medicine in acute and chronic heart failure

Abstract

L’infart de miocardi (IM) és causat per una aturada sobtada del flux de sang que provoca isquèmia local al cor i desencadena un remodelat patològic, que es pot desenvolupar en insuficiència cardíaca (IC). Tot i que pot presentar-se com un esdeveniment estàtic, aquest és un procés complex i dinàmic. En aquesta tesi, es va valorar la IC considerant tot l'espectre de la malaltia. A més, estudis recents donen suport a la idea que processos biològics específics probablement estiguin influïts pel context biològic (p. ex: un teixit específic o una determinada malaltia). Aquesta aproximació constantment genera grans quantitats de dades, de manera que el recull, l’anàlisi i la interpretació d’aquesta informació constitueixen una tasca aclaparadora. En conseqüència, vam utilitzar tècniques d’intel·ligència artificial per combinar dades moleculars amb respostes clíniques observades en pacients, generant així un model matemàtic capaç de discernir els MoAs ocults en milers d’interaccions moleculars, altrament inaccessibles. Primer, vam voler analitzar els dos fàrmacs que estan revolucionant la gestió de la IC: Sacubitril/Valsartan, que ha demostrat una reducció del nombre de morts i ingressos en un 22% en assajos clínics recents, i Empagliflozina (un inhibidor de SGLT2 indicat per a pacients amb diabetis mellitus tipus 2) que va sorprendre amb una disminució del 32% en el desenvolupament de nous casos de IC a l’assaig EMPAREG. El nostre primer estudi va revelar que Sacubitril/Valsartan actua de manera sinèrgica bloquejant tant la mort cel·lular com el remodelat patològic de la matriu extracel·lular dels cardiomiòcits. El que és més important, vam descobrir un nucli de 8 proteïnes que es posicionen com a actors clau en aquest procés. En segon lloc, el MoA d’Empagliflozina suggeria una millora de la mort cardiomiocítica mitjançant la restauració de l’activitat de dos gens suprimits durant la IC, XIAP i BIRC5. Aquests resultats es van confirmar en un model de rata in vivo i van demostrar ser independents de la presència de diabetis, indicant que Empagliflozina podria establir-se com a nou tractament en el maneig de la IC. Tot i que ambdós fàrmacs presenten indicacions i mecanismes moleculars molt diferents, els seus beneficis en la reducció de la progressió de la IC eren notablement similars, evidenciant un paper clau del remodelat ventricular. Així doncs, a continuació vam voler explorar aquest remodelat per delinear una imatge estructurada i clara del procés complet post-IM. Aquí, vam identificar aquelles proteïnes alterades més relacionades amb la remodelació cardíaca tant en IM com en IC, i les vam utilitzar per buscar processos amb un enriquiment sostingut al llarg de la progressió de l’infart. Un cop establerts quins processos es veuen afectats en diferents etapes i la seva evolució durant l’IM, finalment vam identificar les proteïnes clau que impulsen aquestes cascades de senyalització. La IC crònica és la principal causa de mortalitat interhospitalària a tot el món, i es constitueix com a autèntica pandèmia. Tot i això, molts d’aquests pacients o bé desenvolupen IC derivat d’un esdeveniment agut o experimenten un deteriorament dràstic de la condició durant les hospitalitzacions recurrents. De fet, l’IC aguda és la principal causa de mortalitat intrahospitalària en països més desenvolupats, i el xoc cardiogènic (CS) representa la seva forma més agressiva. No obstant això, la IC aguda rep poca atenció en comparació amb la forma crònica de la malaltia Mitjançant tècniques de proteòmica i transcriptòmica avançades, primer vam investigar nous biomarcadors per ajudar a la gestió del CS. Avaluant els microRNAs i les proteïnes expressades diferencialment en pacients afectats, hem descrit l’estat actual de la investigació sobre biomarcadors en CS, així com desenvolupat un nou test molecular, el CS4P, per predir de forma fiable els resultats pronòstics d’aquests pacients.

Myocardial infarction (MI) is caused by a sudden stop of blood flow that can lead to local ischemia in the heart and cause a pathologic remodeling, which ultimately give rise to heart failure (HF). Although it might present as a static event, this is a complex and dynamic process. In this thesis, we aimed to assess HF considering the whole spectrum of the disease. From the acute phase, in which a patient suddenly falls victim to a drastic illness, to investigate the molecular transition towards its chronification and elucidate the mechanisms of action (MoA) of the most novel pharmaceutical therapies in chronic HF. Moreover, growing evidence supports the idea that specific biological processes are likely influenced by their biological context—for example, a specific tissue or a certain disease. This approach constantly generates vast amounts of data, such that putting together, analyzing, and interpreting this information constitutes an overwhelming task. Consequently, we harnessed artificial intelligence techniques to combine molecular data with clinical responses observed in patients, thus generating a mathematical model capable of both reproducing existing knowledge and discern MoAs hidden under thousands of molecular interactions, otherwise inaccessible. First, we analyzed the two drugs that are revolutionizing HF management: Entresto® (Sacubitril/Valsartan), which showed a reduction in the number of deaths and admissions by 22% in recent clinical trials, and Empagliflozin (a SGLT2 inhibitor indicated for type2 diabetes mellitus patients) that showed an unexpected 32% slash in development of new HF cases in the EMPAREG trial. Our first study revealed that Sacubitril/Valsartan acts synergistically by blocking both cell death and the pathological makeover of the extracellular matrix of cardiac cells. Most importantly, we discovered a core of 8 proteins that emerge as key players in this process. Secondly, the MoA of Empagliflozin was deciphered using deep learning analyses, which achieved 94.7% accuracy and showed an amelioration of cardiomyocyte cell death by restoring the activity of two genes suppressed during HF, XIAP and BIRC5. These results were confirmed in an in vivo rat model, and proved independent of the presence of diabetes, suggesting that Empagliflozin may emerge as a new standalone treatment in HF. Although both drugs have very distinct indications and intrinsic MoAs, their benefits in slowing HF progression were remarkably similar, evidencing a key role for ventricular remodeling. Thus, next we aimed to explore cardiac remodeling to delineate a structured and clear picture of the complete post-MI remodeling process towards HF. Here, we identified those altered proteins most related to cardiac remodeling in both MI and HF, and used them to look for processes with sustained enrichment throughout MI progression. Once we established which processes are affected at different stages and their evolution during MI, we finally sought to identify the key proteins driving these signaling cascades. Chronic HF is the leading cause of inter-hospital mortality worldwide, which constitutes an authentic pandemic. However, many of these patients either develop HF derived from an acute event or experience a drastic worsening of the condition during the recurrent hospitalizations. Indeed, acute HF is the leading cause of intra-hospital mortality in more-developed countries, in which cardiogenic shock (CS) represents its most aggressive form. Yet, acute HF receives little attention compared to the chronic form of the disease By using transcriptomic and advanced proteomics techniques, we first investigated new potential biomarkers to aid CS management, which remains the leading intra-hospital cardiovascular cause of death worldwide. Assessing microRNA and proteins differentially expressed in afflicted patients, we describe the current status of biomarker research in CS, as well as a new molecular score, the CS4P, to reliably predict the prognostic outcomes of these patients.