A Study of intrinsically disordered proteins using molecular dynamics simulations

Abstract

Over the last decades molecular dynamics simulations have been successfully applied to relevant biological problems such as protein-ligand, protein-protein binding as well as protein folding. A perfect challenge for molecular simulations is the study of intrinsically disordered proteins as they present faster timescales than structured proteins, which can be explored more exhaustively. The main objectives of this work are the exploration of the conformational space of p53 by revealing the presence of many partially ordered states, the reconstruction of the coupled folding and binding of a disordered protein and its folded partner by applying novel reinforcement learning inspired sampling algorithms, and the performance of free-ligand binding assays in order to address the potential druggability of disordered proteins. The compendium of work presented here contributes to the understanding of such intrinsically disordered proteins at an atomistic level, highlighting key aspects of their behaviour in isolation, binding mechanisms, and external modulation.

A lo largo de las últimas décadas las simulaciones de dinámica molecular han sido aplicadas éxitosamente en problemas biológicos como la interación proteína-ligando o proteína-proteína así como plegamiento de proteínas. Un desafío idóneo para las simulaciones es el estudio de proteína desordenadas, ya que presentan escalas de tiempo mas rápidas que la proteínas plegadas, permientiendo una exploración mas exhaustiva de las mismas. Entre los principales objetivos del presente trabajo figuran la exploración del paisaje conformacional de p53 revelando la presencia de estados parcialmente ordenados, la reconstrucción del acoplamiento de unión y plegamiento de una proteína desordenada a su pareja, aplicando novedosos algoritmos de muestreo inspirados en aprendizaje reforzado, y la realización de ensayos de unión de ligando libre para abordar la potencial drogabilidad de las proteínas desordenadas. El compendio del trabajo presentado aquí contribuye a entnder dichas proteínas a nivel atómico, destacando aspectos clave de su comportamiento en aislamiento, mecanismos de unión, y su modulación externa.