Models matemàtics i estadístics aplicats a la presa de decisions en salut

Abstract

La presa de decisions en salut ha de basar-se en la millor evidència rellevant disponible, més si aquestes decisions incideixen en tota la societat mitjançant l’aplicació de polítiques públiques de salut i, donat que totes les persones són pacients potencials —presents o futurs—, també en les decisions clíniques. Prendre la decisió òptima depèn de molts factors que han de ser degudament identificats i minuciosament mesurats en les diferents alternatives d’elecció, entre els quals, l’escassetat de recursos disponibles per a cobrir una il·limitada demanda de salut. L’avaluació econòmica en salut té per objecte informar i facilitar decisions sobre quin és el millor ús dels recursos limitats disponibles, amb la finalitat de maximitzar-ne els beneficis en salut, prioritzant les alternatives d’elecció mitjançant criteris d’eficiència. Actualment, les agències nacionals d’avaluació de tecnologies sanitàries basen les seves recomanacions de finançament en estudis d’avaluació econòmica fonamentats en la millor evidència disponible i metodològicament correctes. Això inclou des d’un disseny adequat a l’objectiu, fins a un report complet i transparent que permeti la reproductibilitat dels resultats, passant pel rigorós tractament analític de les dades d’estudi. En aquest marc, els models analítics són una font d’evidència vàlida per a la presa de decisions, com ho són els assajos clínics i els estudis observacionals, també ben dissenyats i ben realitzats. En aquesta tesi s’inclouen quatre treballs en què l’aplicació dels mètodes analítics adequats van permetre donar resposta a uns objectius que d’altra manera no podrien resoldre’s, o només parcialment o amb majors limitacions.

Gràcies a l’ús de models probabilístics es va poder avaluar el cost-efectivitat i el dany-benefici de 2.625 escenaris diferents de cribratge de càncer de mama, i es mostrà que les estratègies basades en el risc poden reduir els danys i els costos en comparació amb les estratègies uniformes. Donat que per avançar en l’organització de programes de cribratge basats en el risc cal desenvolupar mesures precises de risc individual de càncer de mama, es va formular un model conjunt bayesià que combina la història longitudinal de la densitat mamària i l’edat en el diagnòstic de càncer de mama. La metodologia proposada podria aplicar-se per obtenir mesures més precises del risc individual de càncer de mama. Per això caldria realitzar estudis de cohorts de base poblacional més grans, amb disposició de mesures longitudinals de la densitat mamària, així com d’altres factors de risc coneguts, com les lesions de mama benignes i el risc poligènic. D’aquesta manera, seria possible assolir capacitats predictives aplicables a la personalització del cribratge de càncer de mama, o per establir estratègies de prevenció per a dones amb risc elevat.

En aquesta tesi també s’inclou una anàlisi de dinou potencials biomarcadors cardiovasculars en població amb malaltia renal mitjançant l’aplicació d’algorismes d’aprenentatge automàtic. En concret, aplicant l’algorisme de bosc aleatori de supervivència per a esdeveniments competitius, va ser possible avaluar la capacitat predictiva de tots els biomarcadors alhora, junt amb tota la resta de factors de risc coneguts, altrament impossible donat el limitat nombre d’esdeveniments cardiovasculars disponibles per ajustar els habituals models de supervivència multivariables. Si bé l’addició dels biomarcadors potencials va millorar marginalment la capacitat de discriminació obtinguda amb només els factors de risc cardiovascular coneguts, es van identificar els biomarcadors més prometedors, als quals idealment haurien de ser destinats els recursos de la futura recerca, sempre que el benefici potencial de la nova evidència superi els costos de la investigació.

Per acabar, s’inclou l’avaluació de l’impacte en costos i en salut de l’augment de l’ús de la intervenció coronària percutània en pacients ingressats amb síndrome coronària aguda mitjançant un model analític semi-Markov, ja que els registres poblacionals mostren una infrautilització de la intervenció en ancians, possiblement deguda a la manca d’estimacions de la seva eficiència o del seu cost-utilitat. El model desenvolupat conceptualitza el curs de la malaltia en un horitzó temporal de 8 anys des de l’ingrés hospitalari, i proporciona resultats molt robustos que indiquen que augmentar el nombre de pacients ancians que es beneficiïn de la intervenció és rendible en un llindar de disposició a pagar molt inferior als estàndards en països europeus. Per tant, el cost-utilitat no hauria de ser un motiu per no incrementar l’ús de la intervenció en aquesta població.

Al llarg dels treballs inclosos en aquesta tesi han quedat palesos el paper i la utilitat de la modelització matemàtica i estadística, aplicada de manera adequada i rigorosa segons els objectius de cada estudi, per proporcionar evidència útil que faciliti la presa de decisions, la planificació i la gestió en salut.

La toma de decisiones en salud debe basarse en la mejor evidencia relevante disponible, más si estas decisiones inciden en toda la sociedad mediante la aplicación de políticas públicas de salud y, dado que todas las personas son pacientes potenciales —presentes o futuros—, también en las decisiones clínicas. Tomar la decisión óptima depende de muchos factores que deben ser debidamente identificados y minuciosamente medidos en las diferentes alternativas de elección, entre ellos, la escasez de recursos disponibles para cubrir una ilimitada demanda de salud. La evaluación económica en salud tiene por objeto informar y facilitar decisiones sobre cuál es el mejor uso de los recursos limitados disponibles, con el fin de maximizar los beneficios en salud, priorizando las alternativas de elección mediante criterios de eficiencia. Actualmente, las agencias nacionales de evaluación de tecnologías sanitarias basan sus recomendaciones de financiación en estudios de evaluación económica fundamentados en la mejor evidencia disponible y metodológicamente correctos. Esto incluye desde un diseño adecuado al objetivo, hasta una comunicación completa y transparente que permita la reproducibilidad de los resultados, pasando por el riguroso tratamiento analítico de los datos de estudio. En este marco, los modelos analíticos son una fuente de evidencia válida para la toma de decisiones, como lo son los ensayos clínicos y los estudios observacionales, también bien diseñados y bien realizados. En esta tesis se incluyen cuatro trabajos en que la aplicación de los métodos analíticos adecuados permitió dar respuesta a unos objetivos que de otra manera no podrían resolverse, o sólo parcialmente o con mayores limitaciones.

Gracias al uso de modelos probabilísticos se pudo evaluar el coste-efectividad y el daño-beneficio de 2.625 escenarios diferentes de cribado de cáncer de mama, y se mostró que las estrategias basadas en el riesgo pueden reducir el daño y los costes en comparación con las estrategias uniformes. Dado que para avanzar en la organización de programas de cribado basados en el riesgo es necesario desarrollar medidas precisas de riesgo individual de cáncer de mama, se formuló un modelo conjunto bayesiano que combina la historia longitudinal de la densidad mamaria y la edad en el diagnóstico de cáncer de mama. La metodología propuesta podría aplicarse para obtener medidas más precisas del riesgo individual de cáncer de mama. Para ello sería necesario realizar estudios de cohortes de base poblacional más grandes, con disposición de medidas longitudinales de la densidad mamaria, así como de otros factores de riesgo conocidos, como las lesiones de mama benignas y el riesgo poligénico. De este modo sería posible alcanzar capacidades predictivas aplicables a la personalización del cribado de cáncer de mama, o para establecer estrategias de prevención para mujeres con riesgo elevado.

En esta tesis también se incluye un análisis de diecinueve potenciales biomarcadores cardiovasculares en población con enfermedad renal mediante la aplicación de algoritmos de aprendizaje automático. En concreto, aplicando el algoritmo de bosque aleatorio de supervivencia para eventos competitivos, fue posible evaluar la capacidad predictiva de todos los biomarcadores al mismo tiempo, junto con todo el resto de factores de riesgo conocidos, de otro modo imposible dado el limitado número de eventos cardiovasculares disponibles para ajustar los habituales modelos de supervivencia multivariables. Si bien la adición de los biomarcadores potenciales mejoró marginalmente la capacidad de discriminación obtenida con sólo los factores de riesgo cardiovascular conocidos, se identificaron los biomarcadores más prometedores, a los que idealmente deberían ser destinados los recursos de la futura investigación, siempre que el beneficio potencial de la nueva evidencia supere los costes de la investigación.

Para acabar, se incluye la evaluación del impacto en costes y en salud del aumento del uso de la intervención coronaria percutánea en pacientes ingresados con síndrome coronario agudo mediante un modelo analítico semi-Markov, ya que los registros poblacionales muestran una infrautilización de la intervención en ancianos, posiblemente debida a la falta de estimaciones de su eficiencia o de su coste-utilidad. El modelo desarrollado conceptualiza el curso de la enfermedad en un horizonte temporal de 8 años desde el ingreso hospitalario, y proporciona resultados muy robustos que indican que aumentar el número de pacientes ancianos que se beneficien de la intervención es rentable en un umbral de disposición a pagar muy inferior a los estándares en países europeos. Por tanto, el coste-utilidad no debería ser un motivo para no incrementar el uso de la intervención en esta población.

A lo largo de los trabajos incluidos en esta tesis han quedado patentes el papel y la utilidad de la modelización matemática y estadística, aplicada de manera adecuada y rigurosa según los objetivos de cada estudio, para proporcionar evidencia útil que facilite la toma de decisiones, la planificación y la gestión en salud.

Health decision-making should be based on the best relevant evidence available, even more so when these decisions impact society through the application of public health policies, and given that all people are also potential—present or future—patients in clinical decisions. Optimal decision-making depends on many factors that must be properly identified and precisely measured for each alternative choice. These include the scarce resources available to meet unlimited healthcare demand. The economic evaluation in health aims to inform and facilitate decision-making on the best use of the limited resources available, in order to maximize health benefits, prioritizing the alternative choices following efficiency criteria. Currently, national agencies for health technology assessment base their recommendations about whether or not to fund particular interventions on economic evaluation studies that incorporate the best relevant evidence available and are methodologically correct. This ranges from a proper study design suited to the objective, to a complete and transparent report allowing reproducibility of results, undertaking a rigorous analytical handling of the study data. In this framework, analytical models are a valid source of evidence for decision-making, such as well-designed and well-conducted clinical trials and observational studies. Four works are included in this thesis, in which the application of appropriate analytical methods allowed us to provide answers to objectives that otherwise could not be solved, or only partially or with greater limitations.

Thanks to the use of probabilistic models, the cost-effectiveness and harm-benefit of 2,625 different scenarios of screening for breast cancer were assessed, showing that risk-based strategies can reduce harm and costs compared to uniform strategies. Given that precise measures of individual breast cancer risk must be developed in order to shift toward personalized screening strategies based on breast cancer risk, a Bayesian joint model that combines the longitudinal history of breast density and age at diagnosis of breast cancer was formulated. The proposed methodology could be applied to obtain more precise measures of the individual risk of breast cancer. To achieve this objective, it would be necessary to conduct studies of larger population-based cohorts, with longitudinal measurements of breast density as well as other known risk factors, such as benign breast disease and polygenic risk. In this way, it would be possible to achieve a predictive ability that makes it possible to personalize screening for breast cancer, or to establish prevention strategies for women at high risk.

An analysis of 19 potential cardiovascular biomarkers in patients with renal disease by means of machine learning algorithms is also included in this thesis. Specifically, by applying a random survival forest for competing risks, it was possible to evaluate the predictive ability of all biomarkers at the same time, along with all other known risk factors, otherwise impossible given the limited number of cardiovascular events to fit classic multivariable survival models. Although the addition of potential biomarkers marginally improved the predictive ability obtained with only the known cardiovascular risk factors, the most promising biomarkers were identified, where resources for future research should ideally be allocated, whenever the benefit of new evidence exceeds the costs of research.

Finally, the evaluation of costs and health outcomes of increasing the use of percutaneous coronary intervention in patients admitted with acute coronary syndrome through a semi-Markov analytical model is included, since population-based registries have described lower use of the intervention in the elderly, possibly due to the lack of estimates of their efficiency or cost-utility. The model developed conceptualizes the course of the disease over an 8-year time horizon from hospital admission, and provides very robust results showing that increasing the number of elderly patients who benefit from the intervention is cost-effective on a threshold of willingness-to-pay far below the standards in European countries. Therefore, cost-utility should not be a reason not to increase the use of percutaneous coronary intervention in this population.

Throughout the work included in this thesis, the role and usefulness of mathematical and statistical modeling has been shown, properly and rigorously applied according to the objectives of each study, to provide useful evidence that facilitates decision-making, planning and healthcare management.