Nuevos tratamientos en esteatohepatitis no alcohólica experimental. Combinación de estatinas y antagonistas del receptor A de endotelina para la recuperación del fenotipo alterado de las células del sinusoide hepático

Abstract

L’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) és un trastorn hepàtic crònic comú als països desenvolupats, conseqüència de l’acumulació excessiva de lípids en els hepatòcits i associat a les complicacions clíniques provocades per la hipertensió portal (HP). Els primers estadis de NASH s’associen a la disfunció endotelial, on la incapacitat de l’endoteli per a produir vasodilatació en resposta a un augment del flux, es tradueix en un increment de la resistència intrahepàtica, augmentant la pressió portal (PP) fins i tot en absència de fibrosi. En aquest context, l’objectiu general d’aquesta tesi doctoral, composta per dos estudis, va ser caracteritzar la desdiferenciació de les cèl·lules endotelials sinusoidals (LSEC) a un fenotip disfuncional, juntament amb avaluar noves estratègies terapèutiques que puguin restablir el fenotip sa de les cèl·lules del sinusoide hepàtic en el marc de NASH. En el primer estudi vam demostrar que la desdiferenciació de les LSEC és responsable del perfil sinusoidal contràctil que condueix a l’activació i contracció de les cèl·lules hepàtiques estrellades (HSC) en NASH primerenca. A més, vam demostrar que les estatines confereixen vasoprotecció a través de la recuperació del fenotip funcional de les LSEC, ajudant així a la inactivació de les HSC i millorant la HP. En el segon estudi analitzem l’efecte de combinar les estatines, en concret atorvastatina amb ambrisentan, un antagonista del receptor A d’endotelina. Vam mostrar com l’ambrisentan inhibeix tant la proliferació com la resposta contràctil de les HSC, de manera que la combinació dels mecanismes de tots dos fàrmacs permet una major reducció de la PP que l’aconseguida per cadascun dels tractaments en monoteràpia. En conjunt, els resultats de tots dos estudis suggereixen que la combinació d’atorvastatina i ambrisentan restableix el fenotip sinusoidal funcional, millorant la HP en estadis inicials de NASH.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es un trastorno hepático crónico común en los países desarrollados, consecuencia de la acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos y asociado a las complicaciones clínicas provocadas por la hipertensión portal (HP). Los primeros estadios de NASH se asocian a la disfunción endotelial, donde la incapacidad del endotelio para producir vasodilatación en respuesta a un aumento del flujo, se traduce en un incremento de la resistencia intrahepática, aumentando la presión portal (PP) incluso en ausencia de fibrosis. En este contexto, el objetivo general de esta tesis doctoral, compuesto por dos estudios, es caracterizar la desdiferenciación de las células endoteliales sinusoidales (LSEC) a un fenotipo disfuncional, junto con evaluar nuevas estrategias terapéuticas que puedan reestablecer el fenotipo sano de las células del sinusoide hepático en el marco de NASH. En el primer estudio mostramos que la desdiferenciación de las LSEC es responsable del perfil sinusoidal contráctil que conduce a la activación y contracción de las células hepáticas estrelladas (HSC) en NASH temprana. Además, demostramos que las estatinas confieren vasoprotección a través de la recuperación del fenotipo funcional de las LSEC, ayudando así a la inactivación de las HSC y mejorando la HP. En el segundo estudio analizamos el efecto de combinar las estatinas, en concreto atorvastatina, con ambrisentan, un antagonista del receptor A de endotelina. Mostramos cómo el ambrisentan inhibe tanto la proliferación como la respuesta contráctil de las HSC, de forma que la combinación de los mecanismos de ambos fármacos permite una mayor reducción de la PP que la alcanzada por cada uno de los tratamientos en monoterapia. En conjunto, los resultados de ambos estudios sugieren que la combinación de atorvastatina y ambrisentan restablece el fenotipo sinusoidal funcional, mejorando la HP en estadios tempranos de NASH.

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a common chronic liver disease in developed countries, consequence of excessive accumulation of lipids in hepatocytes and associated with clinical complications induced by portal hypertension (PH). Early stages of NASH are associated with endothelial dysfunction. The inability of the endothelium to produce vasodilation in response to increased flow results in increased intrahepatic resistance and portal pressure (PP), even in the absence of fibrosis. In this context, the general objective of this thesis, which consists of two studies, is to characterize the dedifferentiation of sinusoidal endothelial cells (LSEC) to a dysfunctional phenotype, together with evaluating new therapeutic strategies to restore the sinusoidal cells healthy phenotype in the field of NASH. In the first study, we show that the dedifferentiation of LSEC is responsible for the contractile sinusoidal profile that leads to the activation and contraction of hepatic stellate cells (HSC) in early NASH. Furthermore, we demonstrate that statins confer vasoprotection through the LSEC functional phenotype recovery, thus contributing to HSC inactivation and improving the PH. In the second study we analysed the effect of combining statins, specifically atorvastatin, with ambrisentan, an endothelin receptor A antagonist. We show that ambrisentan inhibits both the proliferation and the contractile response of HSC, so that the combination of the mechanisms of both drugs allows a greater reduction of PP than that achieved by each of the treatments in monotherapy. Taken together, the results of both studies suggest that the combination of atorvastatin and ambrisentan restores the functional sinusoidal phenotype, improving PH in early stages of NASH.