Targeting mitosis in hormone-refractory prostate cancer

Abstract

El CaP és la segona neoplàsia maligna invasiva diagnosticada amb major freqüència i la taxa de supervivència a 5 anys dels homes amb malaltia metastàtica cau per sota del 30%. Els andrògens, a través del receptor d'andrògens, són crucials per a l'inici i la progressió del CaP i, per tant, la ADT ha estat el principal tractament del CaP localment avançat, metastàtic i recurrent. Les teràpies de deprivació androgènica són capaces d'aconseguir inicialment una resposta bioquímica en la majoria dels pacients; no obstant això, les remissions són temporals i la malaltia acaba progressant a un estat independent d'andrògens, també denominat CRPC. Després de la progressió a CRPC, la supervivència mitjana d'aquests pacients és de menys de 2 anys i la malaltia acaba sent pràcticament intractable. Els mecanismes moleculars que causen aquesta transició continuen sent en gran part desconeguts.

La creixent evidència en els últims anys suggereix que les cèl·lules de CaP insensibles als andrògens han estat reprogramades genèticament per a regular de manera selectiva l'expressió de gens de la fase M del cicle cel·lular. Els taxans, dirigits als microtúbuls, ja s'estan utilitzant en la pràctica clínica per a pacients amb CaP avançat, però la supervivència continua sent modesta i els pacients acaben desenvolupant resistència a la teràpia. Pel fet que la progressió mitòtica és un procés altament regulat, la nostra hipòtesi és que les proteïnes de fase M expressades de manera aberrant poden conferir a les cèl·lules CaP un avantatge per al creixement en condicions de depleció d'andrògens i, en conseqüència, representen possibles dianes terapèutiques per a la intervenció molecular de pacients amb CRPC. Encara que diversos inhibidors del cicle cel·lular no han aconseguit demostrar benefici en l'entorn clínic del CRPC, continua havent-hi un gran interès en aquest enfocament i encara hi ha desafiaments importants per a intentar tractar a aquests pacients amb teràpies dirigides que siguin eficaces.

En aquest context, l'objectiu principal d'aquesta tesi és obtenir nous coneixements moleculars sobre la progressió del CaP, amb especial èmfasi en la participació dels reguladors mitòtics en l'adquisició de la independència a andrògens dels tumors de pròstata.

El CaP es la segunda neoplasia maligna invasiva diagnosticada con mayor frecuencia y la tasa de supervivencia a 5 años de los hombres con enfermedad metastásica cae por debajo del 30%. Los andrógenos, a través del receptor de andrógenos, son cruciales para el inicio y la progresión del CaP y, por tanto, la ADT ha sido el principal tratamiento del CaP localmente avanzado, metastásico y recurrente. Las terapias de deprivación androgénica son capaces de conseguir inicialmente una respuesta bioquímica en la mayoría de los pacientes; sin embargo, las remisiones son temporales y la enfermedad acaba progresando a un estado independiente de andrógenos, también denominado CRPC. Tras la progresión a CRPC, la supervivencia media de estos pacientes es de menos de 2 años y la enfermedad acaba siendo prácticamente intratable. Los mecanismos moleculares que causan esta transición siguen siendo en gran parte desconocidos.

La creciente evidencia en los últimos años sugiere que las células de CaP insensibles a andrógenos han sido reprogramadas genéticamente para regular de forma selectiva la expresión de genes de la fase M del ciclo celular. Los taxanos, dirigidos a los microtúbulos, ya se están utilizando en la práctica clínica para pacientes con CaP avanzado, pero la supervivencia sigue siendo modesta y los pacientes acaban desarrollando resistencia a la terapia. Debido a que la progresión mitótica es un proceso altamente regulado, nuestra hipótesis es que las proteínas de fase M expresadas de manera aberrante pueden conferir a las células CaP una ventaja para el crecimiento en condiciones de depleción de andrógenos y, en consecuencia, representan posibles dianas terapéuticas para la intervención molecular de pacientes con CRPC. Aunque varios inhibidores del ciclo celular no han logrado demostrar beneficio en el entorno clínico del CRPC, sigue habiendo un gran interés en este enfoque y todavía hay desafíos importantes para intentar tratar a estos pacientes con terapias dirigidas que sean eficaces.

En este contexto, el objetivo principal de esta tesis es obtener nuevos conocimientos moleculares sobre la progresión del CaP, con especial énfasis en la participación de los reguladores mitóticos en la adquisición de la independencia a andrógenos de los tumores de próstata.

PCa is the second most frequently diagnosed invasive malignancy and the 5-year survival rate of men with metastatic disease drops below 30%. Androgens, through the AR, are crucial for the initiation and progression of PCa and thus, ADT has been the mainstay of treatment for locally advanced, metastatic and recurring PCa. Androgen-ablation therapies can initially achieve a biochemical response in the majority of patients; however, remissions are temporary and the disease invariably progresses to an androgen-independent state, also termed CRPC. Upon progression to CRPC, the median survival for those patients is less than 2 years, and the disease is essentially untreatable. The molecular mechanisms that cause this transition remain largely unknown.

Increasing evidence in recent years suggest that androgen insensitive PCa cells have undergone a genetic reprogramming to selectively upregulate the expression of M-phase cell cycle genes. Microtubule-targeting taxanes are already being used in the clinical practice for patients with advanced PCa, but survival remains modest and resistance inevitably develops. Because mitotic progression is a highly regulated process, we hypothesized that aberrantly expressed M-phase proteins may confer PCa cells an advantage to growth in androgen-depleted conditions and consequently represent potential therapeutic targets for the molecular intervention of CRPC patients. Although several small molecule inhibitors of the cell cycle have failed to demonstrate benefit in the clinical setting of CRPC, there remains a keen interest in this approach and significant challenges persist to match patients with effective targeted therapies.

In this context, the main goal of this thesis is to gain novel molecular insights into the progression of PCa, with special emphasis on the involvement of mitotic regulators in the acquisition of prostate tumors androgen independence.