Modulation of Presynaptic Dopamine Synthesis and Storage Dynamics by D2-Like Receptor Partial Agonist Antipsychotics in Rat Brain Striatum

Abstract

La regulació dopaminèrgica presinàptica és important per mantenir un equilibri homeostàtic dels nivells emmagatzemats de dopamina i el seu alliberament. Els canvis en la neurotransmissió de dopamina contribueixen a trastorns neurològics i psiquiàtrics. Treballs recents del nostre grup (Ma et al., 2015; González-Sepúlveda et al.,-presentada) van descriure importants efectes de diverses classes de fàrmacs dopaminèrgics sobre la síntesi de dopamina, inclosa la L-DOPA (emprada en Parkinson), la tetrabenazina (Huntington) i aripiprazol (esquizofrènia). En aquest estudi, vam confirmar i ampliar aquestes troballes i vam comparar els efectes dels antipsicòtics agonistes parcials D2R cariprazina i brexpiprazol, els pricostimulants amfetamina i metilfenidat i diversos altres compostos selectius i experimentals. L’estriat cerebral de rata va ser trocejat i incubat ex-vivo en presència o absència d’aquests fàrmacs a diferents concentracions. De manera espontània, la dopamina i la serotonina es van acumular al llarg del temps i van assolir nivells d’emmagatzematge gairebé màxims. Aquest enfocament experimental ens va permetre avaluar la seva síntesi i dinàmica d’emmagatzematge sota la influència d’agents farmacològics escollits. Els nostres resultats podrien ser útils per comprendre els mecanismes d’acció dels antipsicòtics, i podrien facilitar més investigacions amb models animals i assajos clínics mitjançant nous agents dopaminèrgics.

La regulación dopaminérgica presináptica es importante para mantener un equilibrio homeostático de los niveles almacenados y liberación de dopamina. Los cambios en la neurotransmisión de dopamina contribuyen a los trastornos neurológicos y psiquiátricos. Hallazgos recientes de nuestro grupo (Ma et al., 2015; González-Sepúlveda et al., presentado) describieron los fuertes efectos de varias clases de medicamentos dopaminérgicos en la síntesis de dopamina, incluida L-DOPA (utilizada en Parkinson), tetrabenazina (Huntington) y aripiprazol (esquizofrenia). En este estudio, confirmamos y ampliamos esos hallazgos y comparamos los efectos de los antipsicóticos agonistas parciales D2R cariprazina y brexpiprazol, las psicoestimulantes anfetamina y metilfenidato varios otros compuestos selectivos y experimentales. El estriado cerebral de rata fue troceado e incubado ex-vivo en presencia o ausencia de estos fármacos a diferentes concentraciones. Espontáneamente, la dopamina y la serotonina se acumularon con el tiempo alcanzando niveles de almacenamiento casi máximos. Este enfoque experimental nos permitió evaluar su dinámica de síntesis y almacenamiento bajo la influencia de los agentes farmacológicos elegidos. Nuestros resultados podrían ser útiles para comprender los mecanismos de acción de los antipsicóticos, y podrían facilitar la investigación futura con modelos animales y ensayos clínicos utilizando nuevos agentes dopaminérgicos.

Presynaptic dopaminergic regulation is important to maintain a homeostatic balance of dopamine stored levels and release. Changes in dopamine neurotransmission contribute to neurological and psychiatric disorders. Recent findings from our group (Ma et al., 2015; González-Sepúlveda et al.,-submitted) describe strong effects of several classes of dopaminergic drugs on dopamine synthesis, including L-DOPA (used in Parkinson), tetrabenazine (Huntington) and aripiprazole (schizophrenia). In this study, I confirm and extend those findings and compare the effects of D2R partial agonist antipsychotics cariprazine and brexpiprazole, the psychostimulants amphetamine and methylphenidate, and several other selective and experimental compounds. Rat brain striatum was minced and incubated ex-vivo in the presence or absence of these drugs at different concentrations. Spontaneously, dopamine and serotonin accumulated over time reaching near-maximal storage levels. This experimental approach allowed me to evaluate their synthesis and storage dynamics under the influence of chosen pharmacological agents. My results could be useful to understand the mechanisms of action of antipsychotics, and they could facilitate further research with animal models and clinical trials using new dopaminergic agents.