Desarrollo de un tratamiento tópico en colirio para la retinopatia diabética basado en el efecto neuroprotector de GLP-1

Abstract

La retinopatia diabètica (RD) és la complicació més freqüent de la diabetis i representa la primera causa de ceguesa en població d’edat laboral en països desenvolupats. Es tracta d’una patologia progressiva que afecta a la unitat neurovascular de la retina i implica alteracions en la microcirculació, les cèl·lules glials i les neurones de la retina com a conseqüència de la pròpia hiperglucèmia i les vies patogèniques que desencadena. Prèviament, el nostre grup va demostrar que el pèptid similar al glucagó (GLP-1) està disminuït en les retines de donants diabètics i és capaç d’exercir efectes neuroprotectors en models experimentals de diabetis. L’objectiu general d’aquesta tesi és reunir una evidència preclínica sòlida que doni suport científic a assaigs clínics adreçats a tractar les etapes inicials de la RD mitjançant la administració tòpica ocular de fàrmacs agonistes del receptor de GLP-1 (GLP-1Ras) i fàrmacs inhibidors de l’enzim que metabolitza el GLP-1, la DPP-IV (DPP-IVi), en un model de diabetis experimental, el ratolí db/db.

La retinopatía diabética (RD) es la complicación más frecuente de la diabetes y representa la primera causa de ceguera en población en edad laboral en países desarrollados. Se trata de una patología progresiva que afecta a la unidad neurovascular de la retina e implica alteraciones en la microcirculación, la glía y las neuronas de la retina como consecuencia de la propia hiperglucemia y las vías patogénicas que desencadena. Previamente, nuestro grupo demostró que el péptido similar al glucagón (GLP-1) está disminuido en las retinas de donantes diabéticos y es capaz de ejercer efectos neuroprotectores en modelos experimentales de diabetes. El objetivo general de esta tesis es reunir una evidencia preclínica sólida que de soporte científico a ensayos clínicos dirigidos a tratar las etapas iniciales de la RD mediante la administración tópica ocular de fármacos agonistas del receptor del GLP-1 (GLP-1RAs) y fármacos inhibidores de la enzima que metaboliza el GLP-1, la DPP-IV (DPP-IVi), en un modelo de diabetes experimental, el ratón db/db.

Diabetic retinopathy (RD) is the most common complication of diabetes and it is the first cause of blindness in adults of developed countries. RD is a progressive pathology that affects the neurovascular unit of retina in which microvessels, glial cells and neurons are damaged as a consequence of hyperglycemia. In a previous study, our group showed that:

1) The content of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) was decreased in diabetic retinas and,

2) GLP-1 exerted neuroprotective effects in DR experimental model. The overarching aim of this thesis is to achieve preclinical evidence which permit us the the design of clinical trials for treating early stages of DR with either agonists of GLP-1 receptor (GLP-1RAs) or inhibitors of the enzyme DPP-IV (DPP-IVi), which increase the life span of GLP-1. For this purpose, we used the experimental animal model of type 2 diabetes, the db/db mouse (BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J).