Desarrollo galénico de un gel termosensible y bioadhesivo de clorhidrato de lidocaína y fosfato sódico de dexametasona, para administración intraperitoneal

Abstract

Los implantes de formación in-situ son formulaciones que permiten la administración de fármacos en un lugar anatómico específico. En el caso de la administración postoperatoria de anestésicos en el peritoneo, permiten el control de factores claves como son el control de dosis, la administración continua del fármaco durante las primeras 24-48 horas después de la intervención y la administración en el lugar anatómico óptimo.

Con el fin de desarrollar una forma farmacéutica para la administración intraperitoneal de anestésicos locales que permita la administración sencilla y al mismo tiempo actúe como un implante de formación in-situ; se ha desarrollado y caracterizado un hidrogel bioadhesivo y termosensible de clorhidrato de lidocaína (LC) y de Fosfato sódico de dexametasona(DSP).

La pre-formulación del gel se lleva a cabo mediante la variación sistemática de la concentración de los polímeros escogidos, hasta establecer una relación que permite obtener una formulación que tenga una temperatura de gelificación entre 29 a 33 °C y permita la formación de un gel de viscosidad suficiente para comportarse como un implante. El poloxámero 407 (P407) se utiliza como el polímero principal y su concentración se fija a un valor inferior a 15% para evitar efectos adversos. La hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) se usa como agente bioadhesivo y la polivinilpirrolidona (PVP) para ajustar la temperatura de gelificación y propiedades fisicoquímicas y térmicas.

Para mejorar su bioadhesividad intraperitoneal, se realizó un estudio con diferentes polímeros, evaluando su efecto en las propiedades fisicoquímicas y la bioadhesividad. Entre los polímeros usados, cabe destacar los resultados obtenidos al usar el polivinil-alcohol (PVA).

Los diferentes geles se caracterizan en tiempo de gelificación, pH, viscosidad a 25°C y 37 °C y osmolalidad, obteniéndose 2 formulaciones con características fisicoquímicas deseadas que sirven de base para el desarrollo completo de un producto con alto interés sanitario.

The in-situ forming implants are formulations designed to forma depot to administrate a drug in a specific anatomic site. In the case of peritoneal administration of analgesics in the postoperative period, they allow the continuous administration of the drug the first 24-48 postoperative hours, when maximum acute pain appear; and the administration at an optimal anatomic place where the greatest tissue damage has occurred or where nerve block should occur for a correct analgesia.

With the aim of developing a pharmaceutical form for intraperitoneal administration of local anesthetics that allows both: simple administration and in-situ forming implant, a bioadhesive thermosensitive long acting hydrogel of lidocaine hydrochloride and dexamethasone sodium phosphate was formulated and characterized.

The gel preformulation was carried out by a systematic variation of the concentrations of chosen polymers, until obtaining a combined formulation that gelifies at temperature between 29 and 32ºC with enough viscosity to behave as an implant. The poloxamer 407 (P407) was used as the main polymer and its concentration was set at values below 15% to avoid adverse effects. The hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) was used as a bioadhesive agent and the polyvinyl pyrrolidone (PVP) was added to adjust gelation temperature and physicochemical properties.

To improve intraperitoneal bioadhesiveness, a study was performed with different kind of polymers, evaluating its effects on physicochemical and bioadhesive properties, measured with an innovative and reproducible method. It is worth noting the results obtained with the addition of polyvinyl-alcohol (PVA).

The different gels were characterized in gelation time, pH, viscosity at 25 and 37ºC; and osmolality. Two formulations with desirable physicochemical characteristics were obtained and serve as the basis for the final development of a profitable sanitary product.