dc.contributor
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
dc.contributor.author
Martínez Fernández, Carmen
dc.date.accessioned
2021-03-19T16:49:56Z
dc.date.available
2021-03-19T16:49:56Z
dc.date.issued
2021-03-12
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/671159
dc.description.abstract
Model organisms and gene-editing strategies are fundamental to
address a variety of scientific questions from basic science to
biomedical research. Here, we reinforced the use of two powerful
tools, the experimental system Caenorhabditis elegans and the
CRISPR/Cas gene-editing technology, to model cancer-related
mutations and investigate cisplatin-based chemoresistance.
We have established a model to study BAP1 cancer predisposition
syndrome-related mutations in the BAP1 ortholog ubh-4. By
exploring distinct ubh-4 alleles, we have discovered a synthetic
interaction between ubh-4 and rpn-9, an essential regulatory subunit
involved in proteasome assembly. Moreover, we suggest a
cooperating role between these genes in the ubiquitin-mediated
proteostasis at meiotic prophase.
In addition, we have exploited C. elegans to study the toxicity of
cisplatin-based therapies in different ways. First, by studying the
impact of glucose and lipid metabolism on cisplatin toxicity. Then,
we have described the harmful effect of cisplatin in mitochondrial
functions. Finally, we have established a method to investigate the
cisplatin-induced neurotoxicity by using an automated worm tracking
system and discovered a protective role of dopamine.
dc.description.abstract
Los organismos modelo y las estrategias de edición genética son
fundamentales para desentrañar incógnitas en ciencias de la vida,
desde la investigación básica hasta investigación aplicada a la
biomedicina. En este estudio, reafirmamos la importancia del uso de
dos potentes herramientas, el sistema experimental Caenorhabditis
elegans y la tecnología de edición genética CRISPR/Cas, para
modelar mutaciones relacionadas con cáncer e investigar la
quimiorresistencia al cisplatino.
Hemos modelado mutaciones asociadas al síndrome de
predisposición tumoral BAP1, en ubh-4/BAP1. Explorando el efecto
de distintos alelos mutantes de ubh-4, hemos descubierto una
interacción sintética entre ubh-4 y rpn-9, el cual codifica para una
subunidad reguladora esencial para el ensamblaje del proteasoma.
Además, proponemos que la cooperación funcional de dichos genes
está implicada en la degradación de proteínas mediada por el
sistema ubiquitina-proteasoma durante la profase meiótica.
También hemos investigado la respuesta generada por la terapia
con cisplatino en C. elegans. Por una parte, hemos demostrado que
la toxicidad inducida por el cisplatino puede modularse alterando el
metabolismo glucídico y lipídico. Por otro lado, hemos observado
que esta droga genera disfunción mitocondrial. Finalmente,
mediante un sistema automatizado, hemos puesto a punto un
método para evaluar el efecto neurotóxico del cisplatino en el
nemátodo y hemos encontrado que la dopamina posee un efecto
protector.
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.rights.license
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dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Ubiquitin Proteasome system
dc.subject
RNA interference
dc.title
C elegans and CRISPR/Cas gene editing to study BAP1 cancer-related mutations and cisplatin chemoresistance
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.contributor.authoremail
carmen.martinez07@estudiant.upf.edu
dc.contributor.director
Cerón Madrigal, Julián
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.description.degree
Programa de doctorat en Biomedicina