Data-driven methods to characterize heterogeneity in Alzheimer’s disease using cross-sectional and longitudinal data

Abstract

Alzheimer's disease (AD), the most common form of dementia, is an incurable neurodegenerative disease that affects millions of elderly people worldwide. Detecting the disease in its early stages is the key for a more effective treatment. AD is a multifactorial disease, where several biomarkers represent different pathophysiological processes in the brain, with distinct progression paths over time. Methods to facilitate the integration and interpretation of longitudinal, heterogeneous medical data could be of benefit for a better understanding of the disease and its progression. In this thesis, we present statistical and machine learning methods and studies for early detection and to assess disease progression. Contributions of this thesis are as follows: First, we present a review on machine learning applications in AD using longitudinal neuroimaging data: we analyze their approach to typical challenges in longitudinal data analysis and show that machine learning methods using this type of data have potential to improve disease progression modelling and computer-aided diagnosis. Our second contribution is a study of AD subtyping using novel plasma-based blood biomarkers. We used a multivariate, unsupervised multiple kernel learning method over blood-based biomarkers to find subgroups of patients defined by distinctive blood biomarker profiles, and we analyze those subgroups using cross-sectional and longitudinal neuroimaging data. Our third contribution is a novel method based on recurrent, multimodal variational autoencoders to model the progression of the disease. It can use a variable number of modalities and time-points across different subjects, and we show its performance quantitatively and qualitatively. Our fourth and final contribution is an analysis of the impact of APOE ε4 gene dose and its association with age on hippocampal shape, assessed with multivariate surface analysis, using a cognitive healthy, ε4-enriched cohort.

La malaltia d'Alzheimer, o simplement Alzheimer, és una malaltia neurodegenerativa incurable que afecta milions de persones a tot el món. La detecció de la malaltia en els seus primers estadis és clau per a un tractament més eficaç. L’Alzheimer és una malaltia multifactorial, on diversos marcadors representen processos fisiopatològics diferents al cervell, amb diferents tipus de progressió al llarg del temps. Mètodes per facilitar la integració i la interpretació de dades mèdiques longitudinals i heterogènies poden ser útils per aconseguir una millor comprensió de la malaltia i la seva progressió. En aquesta tesi presentem mètodes estadístics i d’aprenentatge automàtic per a la detecció precoç i per avaluar la progressió de la malaltia.

Les contribucions d’aquesta tesi són les següents: En primer lloc, presentem una revisió de mètodes d’aprenentatge automàtic aplicats a l'Alzheimer que utilitza dades de neuroimatge longitudinals: analitzem el seu enfocament als desafiaments típics en l’anàlisi d'aquestes dades i demostrem que els mètodes d’aprenentatge automàtic que utilitzen dades longitudinals tenen potencial per a millorar la modelització de la progressió de la malaltia i el diagnòstic assistit per ordinador. La nostra segona contribució és un estudi de subtipatge de l'Alzheimer mitjançant biomarcadors sanguinis basats en plasma. Utilitzem un mètode multivariat i no supervisat en biomarcadors sanguinis per trobar subgrups de pacients definits per perfils distintius d'aquests biomarcadors, i analitzem aquests subgrups utilitzant dades de neuroimatge transversal i longitudinal. La nostra tercera contribució és un mètode basat en "recurrent variational autoencoders", un tipus de xarxa neuronal, per modelar la progressió de la malaltia. El mètode utilitza un nombre variable de modalitats i adquisicions en diferents pacients, i mostrem el seu rendiment quantitativament i qualitativament. La nostra quarta i última contribució és una anàlisi de l’impacte del gen APOE ε4 i la seva associació amb l’edat en la superfície de l’hipocamp, evaluada amb un anàlisi multivariat sobre una cohort amb alta proporció de pacients sans amb el gen ε4.