Deciphering the role of RBM10 in development and cancer using a genetic mouse model

Abstract

Short explanation English To reveal how RBM10 loss contributes to development and cancer we have established Rbm10 constitutive and conditional knockout mouse models and have analyzed phenotypes at the organismal and cellular level. Constitutive inactivation of Rbm10 in the mouse germline results in partial male embryonic lethality and partially recapitulates TARP syndrome. Tissue-wide Rbm10 inactivation in young mice is well tolerated, indicating that the protein is dispensable in adulthood. In normal urothelial organoids, Rbm10 inactivation in vitro leads to partial EGF-independence and a luminal-like phenotype with stratified epithelium features. Further, our analysis on human tumors reveals that RBM10 inactivation is an early genetic alteration in bladder carcinogenesis. I have also generated several tools to further analyze the molecular mechanisms through which RBM10 loss-of-function contributes to bladder cancer. Altogether, the results validate the newly developed strain as a valuable model to study TARP syndrome and urothelial cancer, allowing the identification of RBM10-related splicing targets and molecular mechanisms relevant to disease progression

Para revelar cómo la pérdida de RBM10 contribuye al desarrollo embrionario y al cáncer, hemos establecido modelos de ratón Rbm10 knockout condicionales y constitutivos, y hemos analizado sus fenotipos a nivel celular y de organismo. La inactivación constitutiva de Rbm10 en la línea germinal resulta en letalidad embrionaria en machos y parcialmente recapitula las malformaciones asociadas al síndrome TARP. La inactivación de Rbm10 ubicua en ratones jóvenes es bien tolerada, indicando que la proteína es dispensable en la etapa adulta. En organoides uroteliales normales, la inactivación de Rbm10 in vitro genera independencia parcial de EGF y un fenotipo luminal con características de epitelio estratificado. Asimismo, el análisis de los tumores humanos reveló que la inactivación de RBM10 es una alteración genética temprana en la carcinogénesis de vejiga. Finalmente, he generado numerosas herramientas para continuar analizando los mecanismos moleculares a través de los cuales la pérdida de función de RBM10 contribuye al cáncer de vejiga. Estos resultados validan nuestros modelos para el estudio del síndrome de TARP y de cáncer de vejiga, permitiendo la identificación de dianas de splicing y mecanismos moleculares mediados por RBM10 relevantes para la progresión de la enfermedad.