Role of ZEB factors in macrophages in atherosclerosis and ovarian cancer

Abstract

Macrophages polarization from an inflammatory to a tolerogenic state occurs in both physiological and pathological, and this reprogramming is key in the development of several diseases as different as atherosclerosis or cancer. The results presented in this dissertation indicate that a) ZEB1 expression in macrophages inhibits atherosclerotic plaque formation and b) ZEB1 expression in macrophages promotes ovarian cancer tumor progression while ZEB2 expression inhibits it.

ZEB1 inhibits lipid accumulation in macrophages through increased cholesterol efflux thus protecting mice from atherogenesis. Accordingly, Zeb1∆Mac mice fed with pro-atherogenic diet have a higher plaque size and higher lipid content compared to Zeb1WT counterparts. Mechanistically, ZEB1 is required for the activation of the AMPK-LXRα-ABCA1/G1 pathway, which is critical for cholesterol efflux and anti-inflammatory switch in macrophages. Besides, ZEB1 is a mediator of macrophage activation by ox-LDL through p65.

In regard to ovarian cancer, we show that ZEB1 and ZEB2 in TAMs have an opposite role in ovarian cancer initiation and progression. Expression of ZEB1 in TAMs promotes tumorigenesis and ZEB2 inhibits it. Zeb1∆Mac TAMs exhibited lower adhesion with tumor cells and increased phagocytosis while Zeb2∆Mac TAMs have increased PD-1 and promote PD-L1 overexpression in ID8 cells. Moreover, ZEB1 expression in TAMs stimulates stem-like characteristics in ID8 cancer cells while ZEB2 inhibits this phenotype thus promoting enhanced survival in tumor-bearing Zeb1∆Mac mice and decreased survival in Zeb2∆Mac counterparts.

These results established ZEB1 as a protector of the cardiovascular system from atherosclerosis development. On the other hand, ZEB1 and ZEB2 are tumor-promoting and tumor-repressor factors in ovarian cancer, respectively, through their regulating of the functions of the TAMs. Altogether, the present dissertation sets ZEB1 and ZEB2 in macrophages as a potential therapeutic target in both pathologies.

La polarización de los macrófagos de un estado a inflamatorio a uno tolerogénico ocurre tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, y esta reprogramación es clave para el desarrollo de múltiples enfermedades tales como la arteriosclerosis o el cáncer. Los resultados presentados en esta tesis indican que a) la expresión de ZEB1 en macrófagos inhibe la formación de la placa arteriosclerótica y b) la expresión de ZEB1 en macrófagos promueve la progresión del cáncer de ovario mientras que la expresión de ZEB2 la inhibe.

ZEB1 inhibe la acumulación de lípidos en macrófagos a través de una mayor salida de colesterol, lo cual, esta protegiendo de la formación de aterosclerosis en ratones. Así, los ratones Zeb1∆Mac tienen mayor tamaño de la placa y un contenido más alto de lípidos que los Zeb1WT. ZEB1 es requerido para la activación de la vía AMPK-LXRα-ABCA1/G1, la cual es crítica para el eflujo de colesterol y la transición de los macrófagos a un fenotipo antinflamatorio. Además, ZEB1 es un mediador de la activación de macrófagos a través de p65.

En cancer de ovario, nosotros mostramos que ZEB1 y ZEB2 en TAMs tienen un papel opuesto en iniciación y progresión del cáncer de ovario. La expresión de ZEB1 en TAMs promueve el desarrollo tumoral y ZEB2 la inhibe. Los TAMs Zeb1∆Mac muestran un aumento de la capacidad fagocítica y menor adhesión con las células tumorales mientras que los TAMs Zeb2∆Mac muestran un incremento de PD-1 y promueven la sobreexpresión de PD-L1 en células ID8. Adicionalmente, la expresión de ZEB1 en TAMs estimula la adquisición de características de célula madre en células ID8 y la expresión de ZEB2 la inhibe lo cual podría estar promoviendo un incremento en la supervivencia de los ratones Zeb1∆Mac y disminuyéndola en los Zeb2∆Mac.

Estos resultados establecen a ZEB1 como un protector del sistema cardiovascular del desarrollo de la arteriosclerosis. Por otro lado, ZEB1 y ZEB2 son, respectivamente, un promotor y un represor de la progresión tumoral en cáncer de ovario a través de la regulación de la función de los TAMs. Los datos presentados en esta Tesis proponen a ZEB1 y ZEB2 en macrófagos como potenciales dianas terapéuticas en ambas patologías.