Novel genetic mechanisms in autoinflammatory diseases : Contribution of somatic and germline variation

Abstract

Autoinflammatory diseases are caused by an antigen independent hyperactivation of inflammatory pathways. The first genetic defect linked to an autoinflammatory disease was described almost 25 years ago and, since then, the list has been expanded to more than 40 different disorders and causal genes. In this work, we have applied massive parallel sequencing to explore the genetic mechanisms implicated in these diseases. In addition to the detection of germline genetic variants, we have demonstrated that massive parallel sequencing is suitable to detect and characterize the frequency distribution in different cell populations of somatic causal variants, as well as derived some general recommendations for the detection of this type of variation. We have also developed a novel approach based on chromosome isolation by flow cytometry to characterize a large structural variant in a family with an autoinflammatory disease. Thus, we propose that these alternative genetic models, which have remained largely underexplored because of technical and analytical limitations, may explain an important fraction of the undiagnosed patients of rare disorders, and must be considered in future experimental and study designs.

Las enfermedades autoinflamatorias son causadas por una hiperactivación de las vías inflamatorias independiente de antígeno. El primer defecto genético asociado a una enfermedad autoinflamatoria fue descrito hace casi 25 años y, desde entonces, la lista se ha expandido hasta más de 40 enfermedades distintas y genes causales. En este trabajo, hemos aplicado secuenciación masiva paralela para explorar los mecanismos genéticos implicados en estas enfermedades. Además de la detección de variantes genéticas germinales, hemos demostrado que la secuenciación masiva paralela es adecuada para detectar y caracterizar la distribución de frecuencias en diferentes poblaciones celulares de variantes somáticas causales, así como sugerir ciertas recomendaciones generales para la detección de este tipo de variación. También hemos desarrollado una nueva aproximación basada en aislamiento de cromosomas mediante citometría de flujo para caracterizar una variante estructural grande en una familia con una enfermedad autoinflamatoria. Así pues, proponemos que estos modelos genéticos alternativos, que han permanecido ampliamente inexplorados debido a limitaciones técnicas y analíticas, podrían explicar una fracción importante de los pacientes de enfermedades raras sin diagnóstico, y deben ser considerados en futuros diseños de estudio y experimentales.