Signaling networks regulated by the kinase p38α in cancer cell homeostasis

Abstract

p38α (encoded by MAPK14) is a major regulator of cellular responses to almost all types of environmental and intracellular stresses. Upon activation, p38α phosphorylates various substrates both in the cytoplasm and nucleus, allowing this pathway to regulate a wide variety of cellular processes, including cell proliferation, differentiation, or survival. Given the plethora of functions that can be controlled by p38α, we performed proteomic and phosphoproteomic analysis to study the signaling networks regulated by p38α during cancer cell homeostasis. Our study identifies 35 proteins and 114 phosphosites that are modulated by p38α, and highlights the importance of other kinase pathways, such as MK2 and mTOR, for p38α-regulated functions. Moreover, the functional analysis of the (phospho)proteome revealed the implication of p38α in the regulation of cell adhesion, DNA replication and RNA processing. We further show that p38α negatively regulates cell-cell adhesion, which is likely mediated by the transcriptional modulation of ArgBP2. Collectively, our results illustrate the complexity of the p38α regulated signaling networks, provide valuable information on p38α-dependent phosphorylation events in cancer cells, and document a mechanism by which p38α regulates cell-cell adhesion during cancer cell homeostasis.

p38α (codificada por el gen MAPK14) es una proteína reguladora crucial en las respuestas celulares a casi todos los tipos de estrés tanto provenientes del ambiente extracelular como del interior de la célula. Una vez activada, p38α fosforila varios sustratos en el citoplasma y en el núcleo, lo que permite que esta vía regule una amplia variedad de procesos celulares, que incluyen la proliferación, la diferenciación o la supervivencia celular. Dado la gran cantidad de funciones que pueden ser controladas por p38α, en este trabajo realizamos análisis proteómicos y fosfoproteómicos para estudiar las redes de señalización reguladas por p38α en las células tumorales en homeostasis. Nuestro estudio ha identificado 35 proteínas y 114 sitios de fosforilación que son modulados por p38α, así como la importancia de otras vías de señalización por quinasas, como MK2 y mTOR, en las funciones reguladas por p38α. Además, el análisis funcional del (fosfo)proteoma ha revelado que p38α participa en la regulación de la adhesión celular, la replicación del ADN y el procesamiento del ARN. También mostramos que p38α regula negativamente la adhesión célula-célula, lo que probablemente está mediado por la modulación transcripcional de ArgBP2. En conjunto, nuestros resultados ilustran la complejidad de las redes de señalización reguladas por p38α, proporcionan información valiosa sobre las fosforilaciones dependientes de p38α en células tumorales y documentan un mecanismo por el que p38α regula la adhesión célula-célula durante la homeostasis de las células tumorales.