Paper dels factors neuronals SEMA3F i NTN1 en la transició de càncer de mama in situ a invasiu

Abstract

La teoria més plausible de l’evolució del càncer de mama és la que considera el carcinoma ductal in situ (DCIS) com a precursor no obligat del carcinoma ductal invasiu (IDC), que eventualment progressa cap a l’etapa metastàtica. El DCIS es caracteritza per la proliferació de les cèl·lules epitelials confinades dins del lumen dels ductes, sense arribar a travessar la capa de cèl·lules mioepitelials i sense arribar a envair l’estroma mamari, quan aquests fets es produeixen és quan ja es considera IDC. Avui en dia es desconeix què desencadena l’evolució del DCIS i no és possible predir quins casos progressaran ràpidament cap a IDC, i quins d’ells es mantindran estables. Per tant, és imprescindible millorar el coneixement sobre aquestes lesions per predir el risc de progressió i realitzar un tractament a mida en cada cas. En aquest context, cal destacar la influència del microambient com a element clau en l’evolució de DCIS. En aquest estudi s’ha volgut posar especialment atenció en factors neuronals, els quals han estat relacionats amb l’inici, la progressió i la supervivència del càncer de mama. Per aquest motiu, aquesta tesi ha tingut com objectiu l’estudi de dos elements relacionats amb el sistema nerviós com són la SEMA3F i NTN1, per conèixer el seu paper en la transició del DCIS a malaltia invasiva. D'aquesta manera s'ha demostrat que SEMA3F és un element protumoral que és sintetitzat per les cèl·lules epitelials tumorals i que potencia la transició de DCIS a IDC, i s’ha demostrat que almenys parcialment aquests efectes són realitzats a través dels seus correceptors NRP1 i NRP2. A més a més, presenta un efecte protumorogènic en les cèl·lules mioepitelials, afectant-les i modificant-les cap a un fenotip alterat pel tumor. Tanmateix, sembla que el paper antitumoral de les cèl·lules mioepitelials és capaç de contrarestar els efectes de la SEMA3F. De la mateixa manera, s'ha demostrat que NTN1 inhibeix la capacitat d'invasió de les cèl·lules epitelials en IDC, revertint el seu fenotip cap a un de menys agressiu. A més, la sobreexpressió de NTN1 protegeix les cèl·lules mioepitelials enfront de la pèrdua de la seva funció antitumoral. Per últim, s'ha demostrat l'existència de relació entre aquestes dues molècules i el seu rol en DCIS, en tant que la sobreexpressió de SEMA3F modula a la baixa l'expressió de NTN1. En conclusió, aquesta tesi contribueix a un major coneixement del DCIS, i a la seva possible evolució a patologia invasiva, tenint en compte els efectes dels factors neuronals, la SEMA3F com a molècula pro-invasiva, i NTN1 com a element que bloqueja l’evolució a càncer de mama invasiu. Aquest major coneixement és a l’hora una aportació de possibles biomarcadors de diagnòstic i pronòstic del DCIS, i també una proposta de possibles noves dianes terapèutiques per controlar el càncer de mama en la fase pre-invasiva.

The most plausible theory about the evolution of breast cancer considers ductal carcinoma in situ (DCIS) as a non-obligated precursor of the invasive phase (IDC), which eventually ends in a metastatic state. DCIS is characterized by the proliferation of mammary epithelial cells confined to breast ductal structures and surrounded by both, the myoepithelial cell layer and by the basement membrane (BM), without invading the extracellular matrix. From the moment invasion occurs it is considered an IDC. It is unknown what triggers the evolution of DCIS and it is not possible to predict which cases will progress rapidly to IDC and which of them will remain stable. Therefore, it is essential to improve our knowledge about these pre-invasive BC lesions to predict the individual risk of progression and to carry out a tailored treatment in each case. In this context, it is noteworthy that the influence of the microenvironment is key in the evolution of DCIS to IDC. This study was designed to focus on neural factors, which have been previously linked to the onset, progression and survival of breast cancer. For this reason, the aim of this thesis has been to decipher the role of two nervous system-related factors, SEMA3F and NTN1, in the transition from DCIS to invasive disease.

On one hand, this thesis shown that SEMA3F is a protumoral element that is synthesized by tumor epithelial cells and promotes the transition from DCIS to IDC at least partially through its coreceptors NRP1 and NRP2. In addition, SEMA3F has a protumorigenic effect on myoepithelial cells, affecting and modifying them towards a tumor-altered phenotype. However, the antitumor role of myoepithelial cells is able to counteract the effects of SEMA3F. On the other hand, NTN1 is shown to inhibit the invasion capacity of epithelial cells in IDC, leading them to a less aggressive tumoral phenotype. In addition, overexpression of NTN1 protects myoepithelial cells against loss of their antitumor function. Finally, evidences are given for the existence of a relationship between these two molecules and their role in DCIS, while overexpression of SEMA3F down-regulates NTN1 expression.

In conclusion, this thesis contributes to a better understanding of DCIS and its possible evolution into invasive pathology, considering the effects of neuronal factors, SEMA3F as a pro- invasive molecule and NTN1 as an element that blocks the progression to invasive breast cancer. This deeper knowledge about BC biology is at the same time a contribution to possible biomarkers of diagnosis and prognosis of DCIS, and also a proposal of new targeted treatment strategies to control breast cancer in the more therapeutically affordable pre-invasive phase.