Role of ZEB factors in B cell activation and malignant progression

Abstract

ZEB1 and ZEB2 are two transcription factors best known for their role driving a dedifferentiation process, commonly referred as epithelial to mesenchymal transition (EMT). This process is carried out either in multiple physiological and pathological conditions, such as normal development and tumor progression. More recently their role in T cell development and T cell leukemias have been studied but their role in B-cell activation and B cell malignant progression remains still poorly understood. In this PhD dissertation, it was found that both ZEB1 and ZEB2 factors are expressed during the differentiation of the B cell lineage and specifically in the Germinal Center (GC) B cells. ZEB1 is required for GC formation and to prepare a correct T-dependent response in front of a specific antigen. Due to different chromosomal alterations and mutations, the GC B cells can undergo malignant transformation and give rise to different subtypes of B cell lymphoma, being diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) the most common. It was found that ZEB1 and ZEB2 are involved in the progression of DLBCL as they regulate the DLBCL proliferation and cell metabolism, being ZEB1 a marker of poorer prognosis and associated to higher proliferation rate of tumoral cells and ZEB2 having an inversed pattern. These reversed expression patterns of ZEB1 and ZEB2 was also found in multiple myeloma (MM), where ZEB2 acts as an anti-tumoral marker and is associated with a pre-malignant stage, the monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). ZEB1 acts as a pro-tumoral gene, associated with the malignization of the disease and is associated with different hallmarks: poorer treatment response, cell migration, and in the bone formation. The results set ZEB1 and ZEB2 as potent prognosis markers in lymphomas and highlight that their potential as therapeutic targets needs to be assessed in the future.

ZEB1 i ZEB2 són dos factors de transcripció descrits pel seu paper en dur a terme un procés de desdiferenciació, conegut com la transició epiteli-mesènquima. Aquest procés es duu a terme tant en condicions fisiològiques com patològiques, com pot ser durant el desenvolupament o en la progressió tumoral i metàstasi. Recentment s’ha descrit el seu paper en el desenvolupament de cèl·lules T i en leucèmies de cèl·lula T, però el seu rol durant el desenvolupament i activament de les cèl·lules B i en la progressió de tumors hematològics de cèl·lula B encara no és del tot conegut. En aquesta tesis, s’ha trobat que els dos factors, ZEB1 i ZEB2, s’expressen durant la diferenciació del llinatge de cèl·lules B i específicament en les cèl·lules B del Centre Germinal. Per la formació de centres germinals i per donar a lloc una bona resposta humoral enfront un antigen específic és necessària la intervenció de ZEB1. En limfomes difusos de cèl·lula gran, ZEB1 i ZEB2 estan implicats en la progressió de la malaltia, ja que en regulen la seva proliferació i metabolisme cel·lular. En aquest cas, ZEB1 està associat a un pitjor prognàtic i ZEB2 té una funció inversa, associant-se a un millor pronòstic. Aquest patró també es pot observar en el cas de mieloma múltiple, en què ZEB2 està associat a un estadi premaligne de la malaltia i ZEB1 actua com un gen protumoral, associat a diferents marcadors com podria ser una pitjor resposta al tractament, migració cel·lular i formació d’osteoclasts. Aquests resultats situen ZEB1 i ZEB2 com marcadors de prognosi en limfomes, sent considerat ZEB1 com un gen promotor de la tumorigènesi i marcador de mal pronòstic i ZEB2 sent un marcador de bon pronòstic. També suggereixen ZEB1 com una potencial diana terapèutica en limfomes.