Cellular senescence in skeletal muscle regeneration, ageing and disease

Abstract

Este proyecto se centra en el papel de las células senescentes durante la regeneración muscular desde varios ángulos. Para llevarlo a cabo, hemos desarrollado una técnica novedosa para poder aislar células senescentes generadas in vivo a partir de tejido muscular dañado. Una vez validado, el método ha permitido aislar y generar datos transcriptómicos de las células senescentes, de distintas edades y puntos de regeneración. El análisis bioinformático ha revelado la heterogeneidad de las células senescentes y su fenotipo secretorio (SASP), además de las características universales comunes en todas las poblaciones senescentes. Por otra parte, hemos determinado que las células senescentes juegan un papel perjudicial durante el proceso de regeneración muscular de ratones jóvenes y viejos, ejerciendo señal pro-inflamatoria y pro-fibrótica a través de su SASP. Además, hemos visto que la reducción de las células senescentes mejora la progresión de la enfermedad en ratones distróficos. Finalmente, hemos propuesto un mecanismo por el cual las células senescentes actúan sobre las otras células no-senescentes y el papel del receptor CD36 en la producción del SASP.

The present work is focused on the characterization and role of senescent cells during muscle regeneration and ageing. We first established a novel protocol that allows the separation of senescent cells generated in vivo from regenerating muscle tissue. Once validated, the method allowed the isolation of senescent cells from young and old regenerating muscles at two different time points. Subsequent transcriptomics and bioinformatic analysis unveiled high heterogeneity of senescent cells in addition to two universal hallmarks, maintained in all senescent populations. Moreover, we unveiled the detrimental role of senescent cells during the regenerative process in young and old mice through their pro-inflammatory and pro-fibrotic secretory phenotype (SASP). Additionally, we observed that the reduction of senescent cells resulted in ameliorated disease progression in dystrophic animals. Finally, we described the mechanism of senescent cells' action on the non-senescent cells and the role of the CD36 receptor in the regulation of SASP production.