Procesamiento de los receptores TAM en patología humana y su empleo como biomarcadores

Abstract

La familia TAM consta de tres receptores de membrana de tipo tirosina-quinasa: TYRO3, AXL, MERTK. Sus ligandos son Growth Arrest-Specific 6 (GAS6) y la Proteína S (PROS1). Éstas últimas son proteínas dependientes de vitamina K, que al unirse activan los receptores y desencadenan cascadas de señalización involucradas en procesos inflamatorios, fibróticos, anti-apoptóticos y autoinmunes. Su diversidad funcional hace que su investigación tenga interés en diversas patologías caracterizadas por estos eventos. Múltiples estudios han observado que los niveles, tanto de los receptores como de los ligandos, están alterados en diversas patologías: cáncer colorrectal, cáncer de mama, infecciones víricas, lupus, esteatohepatitis, artritis, entre muchas otras. Nuestros estudios, de cáncer de páncreas y la enfermedad por coronavirus (Coronavirus disease 2019, COVID-19), son solamente un ejemplo del posible uso de estas proteínas como biomarcadores en suero de pacientes. Representa un avance en clínica, ya que detectaría la patología en sus fases iniciales y daría una orientación del pronóstico del paciente, mediante una técnica rápida, no invasiva y de bajo coste. En primer lugar, el estudio de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el tipo de cáncer de páncreas más común, refleja una sobreexpresión inmunohistológica de AXL en muestras de tumores. Asimismo, mediante el estudio con líneas celulares y ratones transgénicos, detectamos que las modificaciones de estas proteínas a nivel de ARN y proteína, se deben a las células tumorales y a partir de un tipo concreto de lesiones preneoplásicas. Además, los niveles de sAXL y GAS6 se encuentran aumentados en suero de pacientes, por lo que serían indicativos de la presencia de esta patología en sus fases tempranas. Estos análisis, comparados con CA19-9, el biomarcador por excelencia de PDAC, muestran a AXL con una mayor especificidad y sensibilidad, ya que es capaz de discernir entre PDAC y pancreatitis crónica. Esto es importante ya que el cáncer de páncreas es uno de los cánceres más mortíferos dado a su detección tardía, lo que supone la imposibilidad de iniciar un tratamiento a tiempo. No obstante, dado a la heterogeneidad de la expresión de AXL, proponemos el uso de esta proteína junto a otros biomarcadores para un diagnóstico definitivo. La COVID-19 es una patología causada por la infección de (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS-CoV-2). En nuestro estudio observamos que los niveles de GAS6 en suero de pacientes positivos en SARS-CoV-2 en el momento que acuden a urgencias, están significativamente más elevados respecto a pacientes negativos en la infección vírica. Concretamente, GAS6 está más aumentado en pacientes que hospitalizan respecto a aquellos que no lo requieren, siendo aún más significativo el aumento en pacientes que fallecen. Estos resultados, junto a otros estudios que proponen que AXL podría ser un co-receptor del virus junto a (Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2), muestran que el sistema GAS6/AXL está activo en las fases iniciales de la infección y puede dar un pronóstico del paciente. Nuestros resultados van en sintonía con aquellos reportados posteriormente por otros grupos de investigación. El hecho que el sistema GAS6/TAM sea partícipe en los eventos moleculares iniciales en la patología, refuerza la idea de que el uso de moduladores de este sistema, como el del inhibidor de AXL bemcentinib, podría ayudar a la prevención y/o tratamiento de estas patologías. Aun así, se necesitarían más estudios ampliando el número de muestras y empleando reactivos que en su momento no estaban a disposición del laboratorio.

TYRO3, AXL and MERTK are membrane receptors that belong to the TAM family. Their ligands are GAS6 and PROS1, vitamin K-dependent proteins. Their interaction leads to an activation of multiple signaling cascades involved in inflammatory, fibrotic, antiapoptotic and autoimmune processes. Their behavior in these mechanisms leads to a special interest in their role in different pathologies that are characterized by these processes, such as cancer, virus infections and autoimmune diseases. Thus, we performed two studies, one of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and another one of the coronavirus diseases 2019 (COVID-19). They can serve as examples of the use of these proteins’ measurement in order to demonstrate their usage as an early detection method of these pathologies. First, in our study of PDAC, we analyzed AXL expression by immunohistochemistry in human pancreatic tissue samples and its concentration in patients’ plasma. We found out that patients with PDAC had higher AXL expression compared to the chronic pancreatitis and control cohorts. Thanks to a ROC analysis, we demonstrated that AXL has a better sensibility and specificity than CA19-9, the most-used biomarker in PDAC, as it can differentiate PDAC from chronic pancreatitis. These results are validated with the experiments we performed with transgenic mice, as the animals that developed PDAC showed higher AXL levels than the ones who didn’t. Also, human cell lines showed that the cancerous cells are the responsible ones of this increase. In addition, our study in COVID-19, we observed that patients who were positive in SARS-CoV-2 had higher GAS6 plasma concentration. Indeed, those patients who needed hospitalization had higher GAS6 levels compared to patients who did not required it, being the ones who died who had the highest levels. These findings demonstrate that GAS6/AXL system is involved in the first stages of the virus infection, so the measurement of their plasma concentration could help to a better prognosis of the patient and a more accurate treatment. In conclusion, the measurement of TAM proteins and their ligands can be helpful if they are used with other biomarkers, for a better diagnosis and treatment decision. Moreover, as their role in these pathologies has been demonstrated, the usage of modulators of this system, like the AXL inhibitor bemcentinib, can be useful for prevention or treatment of these pathologies.