Epigenetic Dysregulation of Monocytes as a Sensor of Activity and Progression in Arthritis

Abstract

OBJECTIVE: Identifying predictive biomarkers at early stages of undifferentiated arthritis (UA) is crucial for starting appropriate therapies to avoid poor outcomes. Monocytes and macrophages, largely associated with arthritis, are contributors and sensors of inflammation through epigenetic modifications. We investigated associations between clinical features and DNA methylation patterns in monocytes from UA patients, seeking potential prognostic biomarkers. METHODS: We characterized the DNA methylation profiles of blood and synovial fluid (SF) monocytes from UA patients at baseline and during subsequent visits and compared them to those from healthy donors (HD) and in vitro-differentiated macrophages. These data were used to interrogate their relationship with prognosis and changes over time, and identify predictive biomarkers of poor prognosis. RESULTS: UA blood monocyte profiles exhibited significant alterations in comparison with those from HD. After comparing UA patients grouped by their future outcomes —good versus poor—, additional differences were identified both in blood and SF monocytes. Patient profiles in subsequent visits revealed a reversion towards a healthy level in both groups, those requiring DMARD treatment and those that remitted spontaneously. Changes in disease activity between visits revealed an impact on DNA methylation, partially concomitant in the SF of UA and in blood monocytes of rheumatoid arthritis patients. CONCLUSION: We propose a list of DNA methylation-based biomarkers of poor prognosis in early untreated UA patients. We demonstrate the value of DNA methylation as a tool for estimating disease activity in UA. Finally, we highlight epigenetic similarities between arthritis types that allow a common prediction of disease activity.

OBJETIVO: La identificación de biomarcadores predictivos en fases tempranas de la artritis indiferenciada (AI) es crucial para iniciar las terapias apropiadas para evitar malos resultados. Los monocitos y macrófagos, asociados en gran medida a la artritis, son contribuyentes y sensores de la inflamación a través de modificaciones epigenéticas. Investigamos las asociaciones entre las características clínicas y los patrones de metilación del ADN en monocitos de pacientes con AI, buscando potenciales biomarcadores de pronóstico. MÉTODOS: Caracterizamos los perfiles de metilación del ADN de los monocitos de sangre y líquido sinovial (LS) de pacientes con AI al inicio y durante las visitas posteriores y los comparamos con los de donantes sanos (DS) y macrófagos diferenciados in vitro. Estos datos se utilizaron para interrogar su relación con el pronóstico y los cambios a lo largo del tiempo, e identificar biomarcadores predictivos de mal pronóstico. RESULTADOS: Los perfiles de monocitos en sangre de la AI mostraron alteraciones significativas en comparación con los de la EH. Tras comparar a los pacientes de AU agrupados por sus resultados futuros -buenos frente a malos-, se identificaron diferencias adicionales tanto en los monocitos sanguíneos como en los de SF. Los perfiles de los pacientes en las visitas posteriores revelaron una reversión hacia un nivel saludable en ambos grupos, los que requirieron tratamiento con DMARD y los que remitieron espontáneamente. Los cambios en la actividad de la enfermedad entre las visitas revelaron un impacto en la metilación del ADN, parcialmente concomitante en el SF de la UA y en los monocitos sanguíneos de los pacientes con artritis reumatoide. CONCLUSIONES: Proponemos una lista de biomarcadores basados en la metilación del ADN de mal pronóstico en pacientes con AI no tratados en fase inicial. Demostramos el valor de la metilación del ADN como herramienta para estimar la actividad de la enfermedad en la AI. Por último, destacamos las similitudes epigenéticas entre los tipos de artritis que permiten una predicción común de la actividad de la enfermedad.