Impact of energy metabolism, paraoxonase-1, and inflammation on cancer patient's prognosis and response to treatment

Abstract

El càncer és una preocupació sanitària mundial i un gran repte per augmentar l'esperança i la qualitat de vida dels pacients. Considerant que el metabolisme relacionat amb el balanç energètic, l'estrès oxidatiu i la inflamació són processos clau en el desenvolupament i la progressió del càncer, aquesta tesi inclou diferents cohorts humanes de pacients amb càncer de pulmó, cap i coll, recte i mama 1) per investigar els canvis metabòlics circulatoris en pacients amb càncer i els efectes dels tractaments oncològics produïts en aquestes alteracions metabòliques, i 2) per trobar potencials marcadors biològics relacionats amb el pronòstic i la resposta al tractament dels pacients. Els nostres resultats van mostrar que els pacients amb diferents tipus de càncer presentaven diverses alteracions circulatòries en les concentracions dels metabòlits involucrats en el balanç energètic, en les variables associades amb la PON1 i en els paràmetres inflamatoris en comparació amb els controls. Algunes d'aquestes alteracions es van relacionar amb les característiques clinicopatològiques dels pacients. L'administració dels tractaments oncològics va produir una normalització parcial dels nivells circulatoris dels metabòlits associats al balanç energètic, mostrant concentracions similars a la dels controls. A més, els tractaments es van associar a un augment de la concentració de PON1 i a una major disminució de les activitats de PON1 i dels marcadors inflamatoris en comparació amb els valors previs al tractament. Les anàlisis multivariants i els algoritmes d'aprenentatge automàtic van proporcionar informació rellevant sobre les alteracions metabòliques del càncer, així com possibles marcadors biològics per a l'estratificació dels pacients amb càncer segons el seu pronòstic i resposta al tractament. Tanmateix, es necessitaran més estudis per confirmar i validar aquestes troballes.

El cáncer es una preocupación sanitaria mundial y un gran reto para aumentar la esperanza y la calidad de vida. Considerando que el metabolismo relacionado con el balance energético, el estrés oxidativo y la inflamación son procesos clave en el desarrollo y la progresión del cáncer, esta tesis incluye diferentes cohortes humanas de pacientes con cáncer de pulmón, cabeza y cuello, recto y mama 1) para investigar los cambios metabólicos circulatorios en pacientes con cáncer y los efectos de los tratamientos oncológicos producidos en estas alteraciones metabólicas, y 2) para encontrar potenciales marcadores biológicos relacionados con el pronóstico y la respuesta al tratamiento de los pacientes. Nuestros resultados mostraron que los pacientes con diferentes tipos de cáncer presentaban diversas alteraciones circulatorias en las concentraciones de los metabólitos asociados al balance energético, en las variables asociadas con la PON1 y en los parámetros inflamatorios en comparación con los controles. Algunas de estas alteraciones estaban relacionadas con las características clinicopatológicas de los pacientes. La administración de los tratamientos oncológicos produjo una normalización parcial de los niveles circulatorios de los metabolitos asociados al balance energético, mostrando concentraciones similares a la de los controles. Además, los tratamientos se asociaron a un aumento de la concentración de PON1 y a una mayor disminución de las actividades de PON1 y de los marcadores inflamatorios en comparación con los valores previos al tratamiento. Los análisis multivariantes y los algoritmos de aprendizaje automático proporcionaron información relevante sobre las alteraciones metabólicas del cáncer, así como posibles marcadores biológicos para la estratificación de los pacientes con cáncer según su pronóstico y respuesta al tratamiento. Sin embargo, se necesitarán más estudios para confirmar y validar los estos hallazgos.

Cancer is a worldwide health concern and a big challenge to increase the expectancy and quality of life. Considering that energy balance-related metabolism, OXS, and inflammation are key processes in cancer development and progression, the present thesis includes different human cohorts of patients with lung, head and neck, rectal, and breast cancer 1) to investigate the circulatory metabolic changes in cancer patients and the effects of oncological treatments produced on these metabolic alterations, and 2) to find potential biomarkers related to prognosis and response to treatment. Our results showed that patients with different types of cancer had several circulatory alterations in the concentrations of the energy-balance metabolites, PON1-related variables, and inflammatory parameters compared to controls. Some of these alterations were related to the clinicopathological characteristics of the patients. The administration of cancer treatments leads to a partial normalization of the circulatory levels of energy-balance metabolites showing similar metabolite concentrations from controls. Moreover, treatments were associated with an increase of PON1 concentration, and a further decrease of PON1 activities and inflammatory markers compared with pre-treatment values. Multivariate analyses and machine learning algorithms have provided relevant information about cancer metabolic alterations, as well as potential targets for cancer patients stratification according to their prognosis and response to treatment. However, further studies will be needed to confirm and validate the current findings.