Exploring liver and adipose tissue alterations in the natural course of non-alcoholic fatty liver disease: A lipidomic Approach

Abstract

L'obesitat és un problema de salut mundial on el 60-90% dels pacients desenvoluparan la malaltia del fetge gras per causa no alcohòlica (NAFLD), sent la principal manifestació hepàtica de la síndrome metabòlica. Tenint en compte la importància del metabolisme dels lípids i de la funció del teixit adipós en el desenvolupament dels trastorns metabòlics, en aquesta tesi ens vam proposar estudiar la contribució dels lípids en el desenvolupament de l'esteatohepatitis (NASH), caracteritzant el lipidoma hepàtic i del teixit adipós en el context de l'obesitat i la diabetis, així com identificar els impulsors implicats en la resolució de la NASH en ratolins sotmesos a restricció calòrica combinada amb metformina. Per això, es van alimentar ratolins mascles C57BL/6J amb una dieta estàndard, una dieta alta en greixos i una dieta alta en greixos i sacarosa (HFHSD) durant 20 setmanes per desenvolupar un model de ratolí associat al diagnòstic de NASH. Posteriorment, es va utilitzar el model de ratolí de NASH per explorar els efectes relacionats amb l'edat i per comprovar l'eficàcia de la metformina en la prevenció de la NASH. A més, vam investigar els efectes de la restricció calòrica en la resolució de la malaltia, així com també, els efectes sinèrgics entre la restricció calòrica i l'administració de la metformina. Els nostres estudis van demostrar que els ratolins alimentats amb HFHSD desenvolupen NASH després de 20 setmanes de tractament dietètic i que aquests ratolins poden ser un bon model per recapitular els trastorns metabòlics observats en pacients amb NASH. També vam observar que la metformina no és eficaç com a estratègia preventiva de la NASH.

La obesidad es un problema de salud mundial donde el 60-90% de los pacientes desarrollarán la enfermedad del hígado graso por causa no alcohólica (NAFLD), la principal manifestación hepática del síndrome metabólico. Teniendo en cuenta la importancia del metabolismo de los lípidos y de la función del tejido adiposo para el desarrollo de los trastornos metabólicos, en la presente tesis nos propusimos estudiar la contribución de los lípidos al desarrollo de la esteatohepatitis (NASH), caracterizando el lipidoma hepático y del tejido adiposo en el contexto de la obesidad y la diabetes, así como identificar los impulsores implicados en la resolución de la NASH sometidos a una restricción calórica combinada con metformina. Para ello, se alimentó a ratones machos C57BL/6J con una dieta estándar, una dieta alta en grasas y una dieta alta en grasas y sacarosa (HFHSD) durante 20 semanas para desarrollar un modelo de ratón asociado al diagnóstico de NASH. Posteriormente, utilizamos el modelo de ratón de NASH para explorar los efectos relacionados con la edad y para comprobar la eficacia de la metformina en la prevención de la NASH. Además, investigamos los efectos de la restricción calórica en la resolución de la enfermedad, así como también, los efectos sinérgicos entre la restricción calórica i la administración de la metformina. Nuestros estudios demostraron que los ratones alimentados con HFHSD desarrollan NASH después de 20 semanas de tratamiento dietético y que estos ratones pueden ser un buen modelo para recapitular los trastornos metabólicos observados en pacientes con NASH. También observamos que la metformina no es eficaz como estrategia preventiva de la NASH.

Obesity is a worldwide health concern in which 60-90% of patients will develop the non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the main hepatic manifestation of metabolic syndrome. Considering the importance of lipid metabolism and adipose tissue function for the development of metabolic disorders, in the present thesis, we aimed at elucidating the contribution of lipids to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) development, characterizing the hepatic and adipose tissue lipidome in the context of obesity and diabetes as well as identifying the drivers involved in the NASH resolution under caloric restriction combined with metformin. Thus, C57BL/6J male mice were fed with a standard chow diet (CD), high-fat diet, and high-fat high sucrose diet (HFHSD) for 20 weeks to develop a mouse model associated with the diagnosis of NASH. After that, we used the NASH mouse model to explore the age-related effects and to test the metformin effectiveness in the prevention of NASH. Moreover, we investigated the effects of caloric restriction on NASH resolution as well as the synergic effects in combination with metformin. Our studies showed that HFHSD-fed mice develop NASH after 20 weeks of dietary treatment and they can be a good mouse model to recapitulate the metabolic disorders observed in patients with NASH. We also found that metformin should not be used as a preventive strategy for NASH. However, this pharmaceutical compound could be useful to potentiate the metabolic effects of caloric restriction.