Identifying new targets to inhibit brat tumour growth in Drosophila melanogaster through combined transcriptomics and functional genome-wide analysis

Abstract

[eng] I have used the brain tumours that originate in Drosophila larvae upon depletion of the brain tumor (brat) gene as a model to study neoplastic malignant growth. I have used genetic analysis to interrogate the Drosophila genome for genes that can be targeted to inhibit the development or arrest the growth of brat tumours. The targetable genome identified through this functional genomics approach includes 80 suppressors of brat tumour growth (brat-SPRs). I have also carried out transcriptomic analysis of brat tumours through which I have been able to define a brat tumour signature that includes 625 and 903 genes that are significantly up- and down-regulated in brat larval brain tumours compared to normal larval brains. From the combined analysis of my functional genomics and transcriptomics data I have concluded that correlation between the extent of gene expression dysregulation and function with regards to tumour development is so low that the former is not a good predictor of the latter. From the combined analysis of my own data on brat tumours and published functional genomics and transcriptomics data on the brain tumours that originate upon depletion of lethal(3)malignant brain tumor (l(3)mbt), henceforth referred to as mbt tumours, I have found that nearly 60% (47/80) of the brat-SPRs are tumour-type specific in the sense that they do not suppress mbt tumours. One of the non-tumour specific suppressors (i.e. mbt&brat-SPRs) identified in my study is Vacuolar protein sorting 26 (Vps26). Vps26 had been reported to be a type II neuroblast lineage-specific tumour suppressor. My results show that in addition, Vps26 function contributes to brat tumour growth and is essential for long-term survival of mbt tumours. My results also suggest that unlike its published tumour suppressor function, Vps26 mbt&brat-SPR activity might be independent of its role in the retromer complex.

[spa] En este trabajo he utilizado los tumores cerebrales que se originan en larvas de Drosophila mutantes para el gen brain tumor (brat) como modelo para el estudio del crecimiento de neoplasias malignas. Mediante análisis genético he cribado el genoma de Drosophila en la búsqueda de genes cuya inactivación de lugar a la inhibición de la formación o del crecimiento sostenido de tumores brat. El conjunto de genes diana identificado a través de este enfoque de genómica funcional incluye 80 supresores de tumores brat (brat-SPRs). Así mismo he obtenido el transcriptoma de tumores brat de cuyo análisis he podido definir una “tumour signature” que incluye 625 and 903 genes cuya expresión está significativamente aumentada o disminuida en tumores brat con respecto a cerebros normales. Mediante el análisis combinado de mis resultados de genómica funcional y transcriptómica he podido concluir que la correlación entre el grado de desregulación de la expresión génica y la función del gen en relación con el desarrollo del tumor es tan reducida que el primer factor no puede ser utilizado para predecir el segundo. Del análisis combinado de mis datos sobre los tumores brat y de datos publicados de genómica funcional y transcriptómica de tumores cerebrales causados por la falta de función del gen lethal(3)malignant brain tumor (l(3)mbt) (“tumores mbt”) he observado que cerca del 60% (47/80) de los brat-SPRs son específicos de este tipo de tumor en el sentido de que su falta de función no suprime los tumores mbt. Uno de los supresores comunes para ambos tumores (mbt& brat-SPRs) identificados en mi trabajo es Vacuolar protein sorting 26 (Vps26). Datos publicados previamente demuestran que Vps26 funciona como supresor tumoral específicamente en el linaje de neuroblastos tipo II. Mis resultados revelan que, además, Vps26 contribuye al crecimiento de los tumores brat y es esencial para la supervivencia a largo plazo de los tumores mbt. Mis resultados también sugieren que a diferencia de su actividad como supresor tumoral, la función de Vps26 como mbt&brat-SPR parece ser independiente de su papel en el complejo del retrómero.