Analyzing the role of activated fibroblasts in the activation of macrophages

dc.contributor
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida
dc.contributor.author
Bruch Oms, Marina
dc.date.accessioned
2022-12-15T14:19:32Z
dc.date.issued
2022-12-12
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/687273
dc.description.abstract
Tumors are complex masses composed by multiple cell types, such as cancer associated fibroblasts (CAFs) and macrophages, that interact with each other promoting the tumor progression. Snail1 is a transcription factor required for the activation of CAFs. We have generated an MMTV-PyMT mouse model with inducible depletion in Snail1 gene, mostly expressed in CAFs, and observed that mice with Snail1 gene deletion presented a greater survival. Moreover, those tumors displayed fewer M2 macrophages. In this thesis, we showed that Snail1 was not expressed in macrophages and its deletion did not alter the in vitro polarization of monocytes towards M1 or M2 phenotype. The incubation of macrophages with Snail1-expressing CAFs or with their conditioned medium caused lower cytotoxic and phagocytic capability of macrophages towards tumor cells than when incubated with Snail1 KO CAFs (inactive CAFs). Furthermore, the analysis of the gene expression of macrophages polarized with CAF WT- versus CAF KO-conditioned medium revealed that active CAFs stimulated a complex combination of genes normally induced in an M2 phenotype, downregulated in M1 and other genes specifically regulated by active fibroblasts and not altered during the two classical differentiations. The inhibition of factors specifically released by active CAFs, such as prostaglandin E2 and TGFβ, reduced the expression levels of RNAs related to this M2-like polarization. Lastly, M2-like macrophages enhanced the tumor growth by promoting angiogenesis and the generation of an immune-suppressive microenvironment, inactivating CD8+ T cells and promoting the activation of regulatory T cells.
ca
dc.description.abstract
Els tumors són masses complexes formades per diferents tipus cel·lulars, com els fibroblasts associats al càncer (CAFs) i els macròfags, que interaccionen entre ells promovent la progressió tumoral. L’Snail1 és un factor de transcripció necessari per l’activació dels CAFs. Vam generar un model de ratolí MMTV-PyMT amb depleció induïble del gen Snail1, gen majoritàriament expressat en CAFs, i vam observar que els ratolins amb deleció al gen de Snail1 presentaven millor supervivència. A més, aquells tumors tenien menys macròfags M2. En aquesta tesis, vam ensenyar que Snail1 no s’expressava en macròfags i que la seva deleció no afectava la polarització in vitro dels monòcits cap a un fenotip M1 o M2. La incubació de macròfags amb CAFs que expressen Snail1 o amb el seu medi condicionat va induir menys capacitat citotòxica i fagocítica cap a les cèl·lules tumorals que no aquells que havien estat incubats amb CAFs sense Snail1 (CAFs inactius). A més a més, l’anàlisi de l’expressió gènica dels macròfags polaritzats amb medi condicionat de CAFs amb o sense Snail1 va revelar que els CAFs actius estimulaven una combinació complexa de gens normalment induïts en el fenotip M2, regulats a la baixa en el fenotip M1 i altres gens específicament regulats per fibroblasts actius però que no estan modificats en les dues diferenciacions clàssiques. La inhibició dels factors específicament alliberats pels CAFs actius, com la prostaglandina E2 i el TGFβ, reduïa els nivells d’expressió dels ARN relacionats amb aquesta polarització del tipus M2. Per últim, els macròfags de tipus M2 afavorien el creixement del tumor promovent la formació de vasos sanguinis i la generació d’un microambient immunosupressor, inactivant les cèl·lules T CD8+ i promovent l’activació de les cèl·lules T reguladores.
ca
dc.format.extent
171 p.
ca
dc.language.iso
eng
ca
dc.publisher
Universitat Pompeu Fabra
dc.rights.license
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
ca
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Macrophages
ca
dc.subject
Cancer Associated Fibroblasts
ca
dc.subject
Snail1
ca
dc.subject
Immunosuppression
ca
dc.subject
Cytotoxicity
ca
dc.subject
Macròfags
ca
dc.subject
Fibroblasts associats al càncer
ca
dc.subject
Snail1
ca
dc.subject
Immunosupressió
ca
dc.subject
Citotoxicitat
ca
dc.title
Analyzing the role of activated fibroblasts in the activation of macrophages
ca
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616
ca
dc.contributor.authoremail
mbruch@imim.es
ca
dc.contributor.director
García de Herreros, Antonio
dc.embargo.terms
24 mesos
ca
dc.date.embargoEnd
2024-12-11T01:00:00Z
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
dc.description.degree
Programa de doctorat en Biomedicina


Documents

This document contains embargoed files until 2024-12-11

This item appears in the following Collection(s)