Novel nanoscale therapeutic approaches to treat liver diseases

Abstract

[eng] Chronic liver diseases are one of the most prevalent diseases worldwide. The study of the signaling pathways involved in the fibrogenic process as well as the evaluation of novel therapies such as nanoparticles (NPs) could be useful to mitigate their progression. In this context, the first objective of this doctoral thesis was to evaluate the role of PTTG1/DLK1 in the profibrogenic process. The expression of PTTG1 and DLK1 was selectively increased in the cirrhotic rat and human liver. Besides, fibrotic mice lacking Pttg1 showed a significant decrease in intrahepatic collagen deposition and the hepatic expression of genes involved in extracellular matrix remodeling in comparison with fibrotic wild type mice. Finally, hepatic Pttg1 interference results in fibrosis attenuation, reduced portal hypertension and diminished transcription of Dlk1 and profibrogenic genes in rats with fibrosis. In conclusion, PTTG1/DLK1 signaling pathway is a promising therapeutic target to mitigate liver fibrosis progression. The second objective of this doctoral thesis was to investigate the potential therapeutic effect of CeO2NPs in experimental hepatocarcinoma. Once administrated in rats with hepatocarcinoma CeO2NPs mainly accumulate in the liver, where they decrease inflammation and cellular proliferation. Besides, CeO2NPs modify the phosphorylation of proteins related to cellular adhesion and RNA splicing. Moreover, the treatment with CeO2NPs results in decreased alpha-fetoprotein serum concentration and increase in animal survival. Finally, the human liver is able to uptake CeO2NPs, which are found free in the cytoplasm and inside endosome-like organelles. In conclusion, CeO2NPs treatment mitigate hepatocarcinoma progression. The third objective was to assess the potential therapeutic effect of a liver-targeted nitric oxide (NO) donor in portal hypertension and liver function in cirrhotic rats with ascites. The targeted NO donor significantly reduces portal hypertension, without modifying mean arterial pressure or cardiac output. Besides, it also ameliorates serum levels of liver function markers, decreases hepatic stellate cell activation and the expression of proinflammatory genes. In conclusion, the liver-specific NO donor reduces portal hypertension and ameliorate liver function in cirrhotic rats with ascites.

[cat] Les malalties hepàtiques cròniques son unes de les malalties més prevalents a nivell mundial. L’estudi de les vies de senyalització implicades en la patofisiologia així com l’ús de noves estratègies terapèutiques, incloent les nanopartícules (NPs), podrien ser útils per frenar-ne la progressió. En aquest context, el primer objectiu d’aquesta tesi consistia en avaluar del rol de PTTG1/DLK1 en la fibrogènesi hepàtica. L’expressió de PTTG1 i DLK1 augmenta selectivament en el fetge cirròtic de rata i humà. Ratolins fibròtics deficients pel gen Pttg1 presenten una disminució del col·lagen intrahepàtic i de l’expressió de gens relacionats amb el remodelat de la matriu extracel·lular en comparació amb ratolins fibròtics salvatges. Finalment, la interferència de Pttg1 disminueix la fibrosi, la hipertensió portal i la transcripció de Dlk1 i gens profibrogènics en rates fibròtiques. En conclusió, la via de PTTG1/DLK1 és una diana terapèutica prometedora per frenar la progressió de la fibrosi. El segon objectiu consistia en investigar el potencial terapèutic de les CeO2NPs en l’hepatocarcinoma experimental. Les CeO2NPs s’acumulen al fetge de rates amb hepatocarcinoma, on disminueixen la inflamació i la proliferació i modifiquen la fosforilació de proteïnes relacionades amb l’adhesió cel·lular i l’empalmament del RNA. A més a més, les CeO2NPs redueixen la concentració sèrica d’alfa-proteïna i augmenten la supervivència de rates amb hepatocarcinoma. Finalment, el fetge humà és capaç de captar les CeO2NPs, les quals es localitzen al citoplasma i dins d’orgànuls tipus endosoma. En conclusió, el tractament amb CeO2NPs frena la progressió de l’hepatocarcinoma. El tercer objectiu consistia en avaluar l’efecte d’un donador d’òxid nítric (NO) dirigit específicament al fetge en rates cirròtiques amb ascites. L’administració del donador de NO dirigit disminueix la pressió portal, sense modificar la pressió arterial mitja ni al cabal cardíac. A més, el tractament millora els nivells sèrics de marcadors de funció hepàtica, l’activació de les cèl·lules hepàtiques estelades i l’expressió de gens proinflamatoris. En conclusió, el donador de NO dirigit específicament al fetge disminueix la hipertensió portal i millora la funció hepàtica en cirrosi experimental.