Engram pathology in Down syndrome: molecular and cellular mechanisms

Abstract

Down syndrome (DS) is the most common genetic form of intellectual disability and arises from the partial or total trisomy of the Homo Sapiens Autosome 21. The cellular and molecular mechanisms that contribute to memory alterations in DS are not completely understood. Recently, methodological breakthroughs have made it possible to identify and manipulate neural correlates of memory, known as engram cells. Although research on engram cells has highlighted several cellular and molecular mechanisms that are fundamental for engram formation and reactivation, only few studies have addressed whether these mechanisms are altered in brain disorders. In this Thesis, we have characterized the trisomic engram in a mouse model of DS, Ts65Dn detecting a reduced engram size together with structural and functional alterations of trisomic engram cells that might contribute to memory alterations in DS. We also investigated the contribution of astrocytes to circuit and memory alterations in Ts65Dn mice. We detected several alterations in the distribution and function of trisomic astroglia. We also show that the chemogenetic activation of trisomic astrocytes was sufficient to recover memory deficits in Ts65Dn mice. Altogether, our findings suggest that perturbations in engram neurons may play a significant role in memory alterations in DS and might be contributed by astrocyte alterations.

La síndrome de Down (SD) és la causa més freqüent de discapacitat intel·lectual i sorgeix de la trisomia parcial o total del cromosoma humà 21. Els mecanismes cel·lulars i moleculars que contribueixen als dèficits de memòria de la SD no s’entenen completament. Recentment, els avenços metodològics han permès identificar i manipular els correlats neuronals de la memòria, coneguts com a cèl·lules engrama. Tot i que la investigació sobre les cèl·lules engrama ha posat de manifest diversos mecanismes cel·lulars i moleculars que són fonamentals per a la formació de la reactivació de les cèl·lules engrama, els estudis que han abordat si aquests mecanismes estan alterats en trastorns cerebrals són molt escassos. En aquesta Tesi, hem caracteritzat l’engrama trisòmic en un model de ratolí de la SD, anomenat Ts65Dn. Hem detectat una mida reduïda de l’engrama juntament amb alteracions estructurals i funcionals de les cèl·lules engrama trisòmiques que podrien contribuir a les alteracions de memòria en la SD. També hem estudiat la contribució dels astròcits a les alteracions del circuit i de la memòria en ratolins Ts65Dn. Hem detectat diverses alteracions en la distribució i funció dels astròcits trisòmics. També mostrem que l’activació quimiogenètica dels astròcits trisòmics es suficient per recuperar els dèficits de memòria en ratolins Ts65Dn. En conjunt, les nostres troballes suggereixen que les pertorbacions a les neurones engrama poden tenir un paper important a les alteracions de la memòria en la SD i podrien estar contribuïdes, en part, per alteracions dels astròcits.