Implicació de la via de senyalització de la proteïna SFRP5 en la malaltia del fetge gras no alcohòlic i en la comunicació teixit adipós-fetge

Abstract

La proteïna 5 secretada relacionada amb l’encrespat (SFRP5) és un antagonista de la via de senyalització no canònica de WNT, amb un potencial paper protector i antiinflamatori en front a desequilibris metabòlics com la resistència a la insulina. Per aquestes raons, podria ser que la proteïna SFRP5 tingui un paper rellevant en la patogènia de la malaltia del fetge gras no alcohòlic (MFGNA). En aquest sentit, l’objectiu principal d’aquesta tesi doctoral, és investigar el rol específic de la proteïna SFRP5 i la via no canònica de WNT en la MFGNA, concretament en mostres de sèrum, fetge i teixit adipós de dones amb obesitat mòrbida (OM) y diferents graus de MFGNA. Les troballes més rellevants van ser que els nivells circulants de SFRP5 augmentaven després de la restricció calòrica en OM independentment de si presentaven o no MFGNA. A més, també es va veure que la expressió de SFRP5 hepàtica augmenta en els primers estadis de la MFGNA, probablement duent a terme un paper protector amb la intenció de frenar l’efecte danyí de la via no canònica de WNT; però, en una etapa avançada de la MFGNA, l’acció de la SFRP5 sembla estar desregulada, induint-se en conseqüència WNT5A i JNK, el que afavoreix la progressió de la malaltia. Pel que fa al teixit adipós, l'expressió de SFRP5 sembla estar induïda per l'obesitat i per la progressió de la MFGNA, amb un possible paper protector contra el desequilibri metabòlic; mentre que WNT al teixit adipós s’associa a una major acumulació de greix al fetge

La proteína 5 secretada relacionada con el encrespado (SFRP5) es un antagonista de la vía de señalización no canónica de WNT, con un potencial papel protector y antiinflamatorio frente a desequilibrios metabólicos como la resistencia a la insulina. Por estas razones, podría ser que la proteína SFRP5 tenga un papel relevante en la patogenia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). En este sentido, el objetivo principal de esta tesis doctoral, es investigar el rol específico de la proteína SFRP5 y la vía no canónica de WNT en la MFGNA, concretamente en muestras de suero, hígado y tejido adiposo de mujeres con obesidad mórbida (OM) y diferentes grados de EHGNA. Los hallazgos más relevantes fueron que los niveles circulantes de SFRP5 aumentaban después de la restricción calórica en OM independientemente de si presentaban o no EHGNA. Además, también se vio que la expresión de SFRP5 hepática aumenta en los primeros estadios de la enfermedad, probablemente desempeñando un papel protector con la intención de frenar el efecto dañino de la vía no canónica de WNT; pero, en una etapa avanzada de la EHGNA, la acción de la SFRP5 parece estar desregulada, induciéndose consecuentemente WNT5A y JNK, lo que favorece la progresión de la enfermedad. Por lo que respecta al tejido adiposo, la expresión de SFRP5 parece estar inducida por la obesidad y por la progresión de la EHGNA, con un posible papel protector contra el desequilibrio metabólico; mientras que WNT en el tejido adiposo se asocia a una mayor acumulación de grasa en el hígado

Spaepcerel tcelda vferi zeznle lda- rpealatotegde npiaro dteei nla 5 M (SFFGRNPA5, )a ius naqnu aen ftuatguoronsis et sotfu tdhieo sn soonn-c naencoensicaarilo Ws NpaTr as igenscallainrge cpeart hewstaoys, hwailtlha zag os. potential protective and anti-inflammatory role against metabolic imbalances such as insulin resistance. For these reasons, it could be that SFRP5 protein has a relevant role in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). In this sense, the main objective of this PhD thesis is to investigate the specific role of SFRP5 protein and the non-canonical WNT pathway in NAFLD, specifically in serum, liver and adipose tissue samples from morbidly obese (MO) women with different degrees of NAFLD. The most relevant findings were that circulating levels of SFRP5 increased after caloric restriction in MO regardless of whether they presented NAFLD. Moreover, it was also seen that hepatic SFRP5 expression increases in the early stages of the disease, probably playing a protective role with the intention of ameliorate the damaging effect of the non-canonical WNT pathway; but, at an advanced stage of NAFLD, SFRP5 action seems to be disrupted, consequently inducing WNT5A and JNK action, which triggers disease progression. Regarding adipose tissue, SFRP5 expression seems to be induced by obesity and NAFLD development, with a possible protective role against metabolic imbalance, whereas WNT in adipose tissue is associated with increased fat accumulation in the liver