Unveiling the role of Her9/Notch pathway in the maintenance of stemness in the hindbrain boundaries

Abstract

The generation of cell diversity in the embryonic brain relies on the balance between cell proliferation and differentiation. The hindbrain boundary cells specify at the interface between adjacent compartments. Boundary cells display specialized functions and a specific gene profile. When adjacent compartments are engaged in neurogenesis, boundary cells remain non-neurogenic. To unveil how boundary cells maintain their stemness, we combined functional approaches with high-resolution in vivo imaging in zebrafish embryos. At early stages, boundary cells display enriched her9 and no Notch activity. Later, boundary cells lose her9 enrichment and activate Notch3 that triggers the transition from neuroepithelial to radial glia progenitors that undergo asymmetric divisions. Her9 keeps boundary cells as progenitors by promoting symmetric proliferative divisions and preventing asymmetric cell divisions. Moreover, Her9 potentially controls boundary cell proliferation by inhibiting cdkn1ca and promoting YAP/TAZ-TEAD activity. Altogether, Her9 maintains hindbrain boundary cells as a progenitor pool at early embryonic stages.

La generació de diversitat cel·lular al cervell embrionari recau en el balanç entre la proliferació i la diferenciació cel·lular. Les cèl·lules de la frontera del cervell posterior s’especifiquen a la interfície entre compartiments adjacents. Les cèl·lules de la frontera constitueixen funcions especialitzades i un perfil genètic específic. Quan els compartiments adjacents es troben implicats en la neurogènesi, les cèl·lules de la frontera es mantenen no neurogèniques. Per tal d’esclarir com les cèl·lules de la frontera mantenen la seva pluripotència, hem combinat estratègies funcionals amb la presa d’imatges d’alta resolució en viu en embrions de peix zebra. A estadis temprans, les cèl·lules de la frontera mostren un enriquiment de her9 i una absència en l’activitat de Notch. Posteriorment, les cèl·lules de la frontera perden l’enriquiment i activen Notch3, fet que dispara la transició de progenitors neuroepitelials a progenitors de la glia radial que pateixen divisions asimètriques. Her9 manté les cèl·lules de la frontera com a progenitors promovent divisions simètriques proliferatives i prevenint les divisions asimètriques. A més, Her9 també controla potencialment la proliferació de les cèl·lules de la frontera a través de la inhibició de cdkn1ca i del manteniment de l’activitat de YAP/TAZ-TEAD. En conjunt, Her9 manté les cèl·lules de la frontera del cervell posterior com progenitores durant els estadis embrionaris temprans.