Studying the limits of protein-ligand docking to predict new non-covalent inhibitors for the SARSCoV-2 main protease

Abstract

La pandèmia global coneguda com a COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) va tenir un profund impacte en els sistemes sanitaris d'arreu del món, tensionant els països i les societats d'una manera que no s'havia vist des de la globalització. El SARS-CoV-2, un virus d'ARN monocatenari de sentit positiu del gènere Betacoronavirus, és l'agent causant de COVID-19, i ha estat investigat a fons per la comunitat científica des de desembre de 2019. La proteasa principal del SARS-CoV-2 (M-pro) és una de les dianes virals més investigades. El nostre grup de recerca va idear una metodologia de cribratge virtual basada en el docking proteïna-lligand durant l'inici de la pandèmia COVID-19 per identificar nous inhibidors del SARS-CoV-2 M-pro entre els fàrmacs aprovats. Quan vam comparar els nostres resultats amb els d'altres inhibidors sugerits de la Mpro del SARS-CoV-2 vam descobrir que nombrosos articles predien diferents compostos, tot i que utilitzaven el mateix conjunt de dades i enfocament inicial. En un curt període de temps, es va generar un gran nombre d’estructures de complexos no covalents entre la SARS-CoV-2 M-pro i diferents inhibidors, cosa que va propiciar el caldo de cultiu per a aquesta tesi. La actual tesi doctoral examina en profunditat les limitacions del docking proteïna-lligand a l’hora de predir els inhibidors de la SARS-CoV-2 M-pro.

La pandemia global conocida como COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) tuvo un profundo impacto en los sistemas sanitarios de todo el mundo, tensionando a los países y sociedades de una forma que no se había visto desde la globalización. El SARS-CoV-2, un virus de ARN monocatenario de sentido positivo del género Betacoronavirus, es el agente causante de COVID- 19, y ha sido investigado a fondo por la comunidad científica desde diciembre de 2019. La proteasa principal del SARS-CoV-2 (M-pro) es una de las dianas virales más investigadas. Nuestro grupo de investigación ideó una metodología de cribado virtual basada en el docking proteínaligando durante el inicio de la pandemia COVID-19 para identificar nuevos inhibidores del SARSCoV-2 M-pro entre los fármacos aprobados. Cuando comparamos nuestros resultados con los de otros SARS sugeridos. -Inhibidores del CoV-2 M-pro, descubrimos que numerosos artículos predicen distintos compuestos, aunque utilizaban el mismo conjunto de datos y enfoque inicial. En un corto período de tiempo, se generó un gran número de estructuras de complejos no covalentes entre la SARS-CoV-2 M-pro y diferentes inhibidores, cosa que proporcionó el caldo de cultivo para esta tesis. La tesis doctoral actual examina en profundidad las limitaciones del docking proteína-ligando para predecir los inhibidores del SARS-CoV-2 M-pro.

The global pandemic known as COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) had a profound impact on healthcare systems around the world, straining countries and societies in ways not seen since globalization. SARS-CoV-2, a positive sense single-stranded RNA virus from the Betacoronavirus genus, is the causative agent of COVID-19, and it has been thoroughly investigated by the scientific community since December 2019. The SARS-CoV-2 main protease (M-pro) is one of the more frequently investigated viral targets. Our research group devised a virtual screening methodology based on protein-ligand docking during the start of the COVID-19 pandemic to identify new SARS-CoV-2 M-pro inhibitors among approved drugs. When we compared our results to those of other suggested SARS-CoV-2 M-pro inhibitors, we discovered that numerous articles predicted different compounds, albeit utilizing the same starting dataset and approach. In a short period of time, there were a large number of proposed M-pro inhibitors and structures of non-covalent complexes between SARS-CoV-2 M-pro, which supplied the breeding ground for this thesis. The current PhD thesis examines in depth the limitations of protein-ligand docking in predicting SARS-CoV-2 M-pro inhibitors.