Relación entre el estrés y la adversidad en la vida temprana con la metilación de DDR1 en el trastorno mental grave

Abstract

L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral va ser avaluar si les alteracions en la metilació de l'ADN (mADN) en dinucleòtids CpG en el gen DDR1 es relacionen amb la presència d'un trastorn mental greu en associació amb factors com l’estrès i el trauma infantil. Es van estudiar els patrons de mADN de DDR1 en leucòcits perifèrics de pacients amb psicosi incipient, trastorn bipolar i individus sans. A més, es va explorar la relació de la mADN amb l’estrès (psicològic/fisiològic) i la inflamació en la psicosi incipient, i amb el trauma infantil i la conducta suïcida en el trastorn bipolar. Així mateix, en teixit cerebral procedent de pacients amb esquizofrènia i trastorn bipolar es va estudiar la mADN de DDR1 i la relació amb la seva expressió. En els grups de pacients, els patrons de mADN van resultar alterats en comparació amb els seus respectius controls tant en leucòcits com en teixit cerebral. En leucòcits perifèrics, la mADN es va associar amb l’estrès i la inflamació en la psicosi incipient. En el trastorn bipolar, el trauma infantil es va associar amb la mADN de DDR1 i la conducta suïcida. No obstant això, no es va trobar relació entre la mADN i la conducta suïcida. Finalment, la mADN de DDR1 es va associar amb l'expressió del gen i de les seves isoformes en l’esquizofrènia i el trastorn bipolar en teixit cerebral. En conjunt, aquests resultats suggereixen que els canvis en la mADN de DDR1 en sang i cervell podrien estar relacionats amb els processos etiològics subjacents a la psicosis incipient, l’esquizofrènia, i el trastorn bipolar, inclosos els mecanismes inflamatoris i immunològics o bé ser conseqüència d’aquests.

El objetivo principal de esta tesis doctoral fue evaluar si las alteraciones en la metilación del ADN (mADN) en dinucleótidos CpG en el gen DDR1 se relacionan con la presencia de un trastorno mental grave en asociación con factores como el estrés y el trauma infantil. Se estudiaron los patrones de mADN de DDR1 en leucocitos periféricos de pacientes con psicosis incipiente, trastorno bipolar e individuos sanos. Además, se exploró la relación de la mADN con el estrés (psicológico/fisiológico) y la inflamación en la psicosis incipiente, y con el trauma infantil y la conducta suicida en el trastorno bipolar. Asimismo, en tejido cerebral procedente de pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar se estudió la mADN de DDR1 y la relación con su expresión. En los grupos de pacientes los patrones de mADN resultaron alterados en comparación con sus respectivos controles tanto en leucocitos como en tejido cerebral. En leucocitos periféricos, la mADN se asoció con el estrés y la inflamación en la psicosis incipiente. En el trastorno bipolar, el trauma infantil se asoció con la mADN de DDR1 y la conducta suicida. Sin embargo, no se halló relación entre la mADN y la conducta suicida. Finalmente, la mADN de DDR1 se asoció con la expresión del gen y de sus isoformas en la esquizofrenia y el trastorno bipolar en tejido cerebral. En conjunto, estos resultados sugieren que los cambios en la mADN de DDR1 en sangre y cerebro podrían estar relacionados con los procesos etiológicos subyacentes a la psicosis incipiente, la esquizofrenia, y el trastorno bipolar, incluidos los mecanismos inflamatorios e inmunológicos o bien ser consecuencia de estos.

The main objective of this doctoral thesis was to evaluate whether altered DNA methylation (DNAm) in CpG dinucleotides in the DDR1 gene is related to the presence of a severe mental disorder in association with factors such as stress and childhood trauma. DDR1 DNAm patterns in peripheral leukocytes from patients with early psychosis, bipolar disorder, and healthy individuals were studied. In addition, the association of DNAm to stress (psychological/physiological) and inflammation in early psychosis, and to childhood trauma and suicidal behavior in bipolar disorder was explored. Likewise, the relationship of DDR1 DNAm with its expression was studied in the brain tissue of patients with schizophrenia and bipolar disorder. In the patient groups, mDNA was altered compared to their respective controls, both in leukocytes and in brain tissue. In peripheral leukocytes, DNAm was associated with stress and inflammation in early psychosis. In bipolar disorder, childhood trauma was associated with DDR1 DNAm and suicidal behavior. However, no relationship was found between DNAm and suicidal behavior. Finally, DDR1 DNAm was associated with gene and isoform expression in schizophrenia and bipolar disorder in brain tissue. Taken together, these results suggest that changes in DDR1 DNAm in blood and brain might be related to etiological processes underlying early psychosis, schizophrenia, and bipolar disorder, including inflammatory and immunologic mechanisms, or be a consequence of these.