Estudio de la regulación génica en el locus SCN5A-SCN10A y su implicación en la etiología del Síndrome de Brugada

Abstract

Brugada syndrome (SBr) is a cardiac electrical disease associated with a high susceptibility to ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. Genetic variants in the coding regions of the SCN5A gene, which encodes for the cardiac sodium channel, explain 30% of SBr cases. Similarly, genetic variants in the coding regions of other genes, such as those that encode for the β regulatory subunits of the cardiac sodium channel, calcium channels, or other accessory proteins, explain 5% of SBr cases. In total, coding variants affecting ion channel genes, as well as their regulatory subunits, explain 30-35% of SBr cases. Therefore, in a high proportion of patients diagnosed with SBr, the etiology of the disease remains unknown. Studies carried out over the last decade have shown that the SCN5A-SCN10A locus plays a fundamental role in the control of the transcriptional activity of the SCN5A gene, in addition to being associated with alterations in electrocardiographic parameters, suggesting a relevant role in conduction and heart function. All interacting regulatory components at the locus are required for proper SCN5A expression and cardiac conduction. This evidence suggests that an alteration in the activity of the transcription factors (FT) that regulate the transcription of SCN5A, or the presence of variants in these regions, could induce alterations in cardiac conduction. In this regard, previous studies by the group: (1) revealed the association of a haplotype formed by seven SNVs at the SCN5A-SCN10A locus with SBr by sequencing the regulatory regions of a cohort of 86 individuals with SBr; and (2) identified FT GATA4 as a transcriptional regulator of the SCN5A gene. In addition, preliminary laboratory studies demonstrated that GATA4 acetylation modulates its function as a transcriptional activator of the SCN5A promoter. Based on these observations, our objectives were focused on: (1) understanding in depth the molecular mechanisms that regulate the transcription of SCN5A; (2) identify potential regulatory variants that may alter SCN5A transcription; and (3) relate these factors with possible alterations in sodium currents and arrhythmias

La Síndrome de Brugada (SBr) és una malaltia elèctrica cardíaca associada a una elevada susceptibilitat a arrítmies ventriculars i mort sobtada cardíaca. Variants genètiques a les regions codificants del gen SCN5A, que codifica per al canal de sodi cardíac, expliquen el 30% dels casos de SBr. De manera similar, variants genètiques en regions codificants d’altres gens com els que codifiquen per a les subunitats β reguladores del canal de sodi cardíac, els canals de calci o altres proteïnes accessòries, expliquen el 5% dels casos de SBr. En total, les variants codificants afectant els gens de canals iònics, així com les subunitats reguladores, expliquen un 30-35% dels casos de SBr. Per tant, en una proporció elevada dels pacients diagnosticats amb SBr, l’etiologia de la malaltia continua sent desconeguda. Els estudis realitzats durant la darrera dècada han demostrat que el locus SCN5A-SCN10A juga un paper fonamental en el control de l’activitat transcripcional del gen SCN5A, a més d’estar associat amb alteracions als paràmetres electrocardiogràfics, cosa que suggereix un paper rellevant en la conducció i la funció cardíaca. Tots els components reguladors que interactuen al locus són necessaris per a l’adequada expressió de SCN5A i la conducció cardíaca. Aquestes evidències apunten que una alteració de l’activitat dels factors de transcripció (FT) que regulen la transcripció de SCN5A, o bé la presència de variants en aquestes regions podria induir alteracions en la conducció cardíaca. En aquest sentit, estudis anteriors del grup: (1) van revelar l’associació d’un haplotip format per set SNVs al locus SCN5A-SCN10A amb SBr mitjançant la seqüenciació de les regions reguladores d’una cohort de 86 individus amb SBr; i (2) van identificar el FT GATA4 com a regulador transcripcional del gen SCN5A. A més, estudis preliminars del laboratori van demostrar que l’acetilació de GATA4 modula la seva funció com a activador transcripcional del promotor de SCN5A. Partint d’aquestes observacions, els nostres objectius es van centrar a: (1) entendre amb profunditat els mecanismes moleculars que regulen la transcripció de SCN5A; (2) identificar possibles variants reguladores que puguin alterar la transcripció de SCN5A; i (3) relacionar aquests factors amb possibles alteracions als corrents de sodi i arrítmies