The transcriptional regulator HDAC7 role in B cell development and associated malignancies

Abstract

[eng] Proper B cell identity demands a tight controlled genomic and epigenomic landscape at each stage of cellular differentiation during B lymphocyte development. It has been previously identified in our group that HDAC7 is an essential regulator of early B cell development, and its absence leads to a dramatic block at the pro-B to pre-B cell transition. In this work, we have depicted the molecular mechanisms by which HDAC7 modulates early B cell development. Specifically, HDAC7 loss induces TET2 expression, which promotes DNA 5-hydroxymethylation and chromatin de-condensation. These findings shed light on the mechanisms by which HDAC7 loss or misregulation may lead to pro-B hematological malignancies. Actually, within this work we demonstrate that HDAC7 loss in infant acute lymphoblastic leukemia of pro- B cells (pro-B-ALL) correlates with a worse prognosis. The ectopic expression of HDAC7 in pro-B-ALL cell lines leads to a transcriptional phenotype closely related to healthy B cell progenitors, highlighting its importance in the guidance of B cell identity.

However, HDAC7 role in mature B cell biology and associated malignancies is unknown. We demonstrate that HDAC7 is essential for the entry and initiation of the germinal center (GC) reaction. Upon HDAC7 loss, there is a blockade of B cell development at the pre-GC stage, which leads to the generation of aberrant GC B cells, diminished class switch recombination and plasma cell formation. We observe that HDAC7 is generally underexpressed in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) tumors, and its low expression is associated with a poor prognosis of the patients. HDAC7 exogenous expression in DLBCL cell lines reduces its tumorigenicity.

In summary, this thesis project aims to describe first, the mechanistical regulation of HDAC7 in early B cell development, and second, HDAC7 implication in terminal B cell development. Concomitantly, we intended to decipher the potential contribution of HDAC7 deregulation in pro-B-ALL and DLBCL, which are B cell derived malignancies in the pro-B and GC B cell developmental stages, respectively.

[spa] La identidad de las células B se rige por un estrecho control a nivel genético y epigenético en cada etapa de la diferenciación celular durante el desarrollo de los linfocitos B. Previamente se identificó en nuestro grupo que HDAC7 es un regulador esencial en el desarrollo temprano de células B, y su ausencia conduce a un bloqueo en la transición de las células pro-B a pre-B. En este trabajo, hemos descrito los mecanismos moleculares por los cuales HDAC7 modula el desarrollo temprano de células B. Concretamente, la pérdida de HDAC7 induce la expresión de TET2, que promueve la 5-hidroximetilación del ADN y la descompactación de la cromatina. Estos hallazgos arrojan luz sobre los mecanismos por los cuales la pérdida, o la desregulación, de HDAC7 pueden conducir a neoplasias hematológicas de células pro-B. De hecho, en este trabajo demostramos que la pérdida de HDAC7 en la leucemia linfoblástica aguda infantil de células pro-B (pro-B-ALL) se correlaciona con un peor pronóstico. La expresión ectópica de HDAC7 en líneas celulares de pro-B-ALL conduce a un fenotipo transcripcional estrechamente parecido al de células B progenitoras sanas, lo que destaca la importancia de HDAC7 en la orientación de la identidad de las células B.

Sin embargo, se desconoce el papel de HDAC7 en la biología de las células B maduras y las neoplasias malignas que se le asocian. En esta tesis demostramos que HDAC7 es esencial para la entrada y el inicio de la reacción del centro germinal (CG). Tras la pérdida de HDAC7, hay un bloqueo del desarrollo de células B en la etapa previa al CG, lo que conduce a la generación de células B de CG aberrantes, a una disminución de la reacción de cambio de isotipo y a una menor producción de células plasmáticas. Observamos que HDAC7 generalmente presenta una baja expresión en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), y esta baja expresión se asocia con un mal pronóstico de los pacientes. La expresión exógena de HDAC7 en líneas celulares DLBCL reduce su tumorigenicidad.

En resumen, este proyecto de tesis tiene como objetivo describir, primero, la regulación mecánica de HDAC7 en el desarrollo temprano de las células B, y segundo, la implicación de HDAC7 en el desarrollo terminal de las células B. Al mismo tiempo, hemos descrito la contribución de HDAC7 en pro-B-ALL y DLBCL, que son malignidades hematológicas derivadas de células B en las etapas de desarrollo correspondientes al estadio pro-B y de CG, respectivamente.