Estudio del impacto de intervenciones nutricionales personalizadas en la microbiota intestinal humana y la relación con la obesidad

Abstract

[spa] La microbiota intestinal humana, compuesta por una gran diversidad de microorganismos, juega un papel clave en la salud y la homeostasis del huésped. Cambios en la microbiota pueden afectar el metabolismo, la inflamación y el equilibro hormonal. Estudios recientes han demostrado que existe una correlación entre la composición y función de la microbiota intestinal y la obesidad, una epidemia global que tiene graves consecuencias para la salud. Las intervenciones nutricionales personalizadas han surgido como una estrategia prometedora para combatir la obesidad y otras patologías metabólicas. El diseño de estas intervenciones se puede basar en datos relacionados con el estado metabólico de los individuos, con la predisposición genética o con los hábitos de consumo entre otros. El diseño de dietas personalizadas puede ser fundamental para abordar eficaz y seguramente el desequilibrio en la composición y función de la microbiota intestinal entre otros, permitiendo la prevención y el tratamiento de la obesidad y mejorando la salud humana en general. Sin embargo, actualmente existe poco conocimiento del efecto de estas intervenciones en la microbiota intestinal en individuos con obesidad. Para avanzar en la comprensión de la interacción entre la microbiota y el huésped en la obesidad y en las intervenciones nutricionales, es esencial desarrollar nuevos modelos preclínicos in vivo, que permitan investigar la implicación de la microbiota intestinal en la etiopatogenia de la obesidad y otras patologías relacionadas. Un enfoque prometedor de modelo murino in vivo es la utilización de trasplantes de microbiota fecal (FMT) para humanizar la microbiota intestinal de los ratones. Estudios realizados con este tipo de modelos pueden proporcionar una base sólida para el diseño de intervenciones terapéuticas dirigidas a la modulación de la microbiota. Para ir más allá del estado del arte, los objetivos de la presente tesis doctoral han sido: i) Estudiar la modulación de la microbiota intestinal, en 3 pilotos de intervención (en 3 países distintos) con dietas personalizadas para mejorar el estado metabólico de los participantes y revertir la obesidad en los voluntarios obesos, ii) Poner a punto un modelo animal psuedo germ free con FMT de muestras humanas, iii) Usar el modelo pseudo germ free para observar si los cambios en la microbiota intestinal de los voluntarios a lo largo de las intervenciones nutricionales tienen un impacto directo en la obesidad y el sobrepeso, en comparación a dietas convencionales. La principal conclusión de esta tesis doctoral es que los cambios potencialmente beneficiosos observados en la microbiota intestinal, tras un periodo de dieta, como el incremento de alfa diversidad de las comunidades bacterianas o la mayor abundancia de géneros bacterianos previamente correlacionados con estados saludables, son más prevalentes en personas con sobrepeso y obesidad, en comparación a personas normopeso. Sin embargo, las intervenciones nutricionales personalizadas no inducen cambios significativos en la composición general de la microbiota en comparación a las intervenciones nutricionales clásicas. Por otro lado, los cambios más beneficiosos como el incremento en la alfa diversidad o la mayor abundancia de géneros bacterianos potencialmente saludables son más prevalentes en personas con sobrepeso y obesidad en comparación a personas normopeso. En cuanto a los experimentos de puesta a punto modelos animales con FMT se ha concluido que la transferencia de microbiota humana al modelo animal de ratón es exitosa, no obstante, son necesarias varias re-inoculaciones para obtener un mayor grado de “humanización” de la microbiota del modelo animal. Esto confirma el potencial de estos modelos para estudiar la implicación de la microbiota humana en distintos estados patológicos. Finalmente, durante el experimento de FMT a partir de las muestras de voluntarios que participaron en las intervenciones nutricionales se pudo concluir que las comunidades microbianas provenientes de los voluntarios pre y post intervención no inducen cambios significativos en el peso, hitopatología o bioquímica de los animales. No obstante, si se observaron cambios significativos en el metaboloma entre los animales que recibieron FMT de muestras pertenecientes antes y después de la intervención dietética en humanos. Del mismo modo que las intervenciones nutricionales en humanos, no se observan cambios significativos entre las intervenciones personalizadas y las estándar en el modelo animal. En resumen, durante esta tesis se ha profundizado en la investigación de la relación entre la microbiota intestinal y la obesidad, explorando el impacto de las intervenciones nutricionales personalizadas en la biodiversidad bacteriana de los individuos participantes, y se han desarrollado y aplicado modelos preclínicos in vivo con FMT a partir de muestras humanas.

[eng] The human gut microbiota, consisting of a vast diversity of microorganisms, plays a crucial role in host health and homeostasis. Changes in the microbiota can affect metabolism, inflammation, and hormonal balance. Recent studies have demonstrated a correlation between the composition and function of the gut microbiota and obesity, a global epidemic with severe health consequences. Personalized nutritional interventions have emerged as a promising strategy to combat obesity and other metabolic pathologies. The design of these interventions can be based on data related to individuals' metabolic status, genetic predisposition, or consumption habits, among others. Personalized diets may be essential for effectively and safely addressing imbalances in gut microbiota composition and function, allowing for the prevention and treatment of obesity and improving overall human health. However, there is currently limited knowledge of the effect of these interventions on the gut microbiota in individuals with obesity. To advance the understanding of the interaction between the microbiota and the host in obesity and nutritional interventions, it is essential to develop new in vivo preclinical models that allow for the investigation of the involvement of the gut microbiota in the etiopathogenesis of obesity and other related pathologies. A promising in vivo murine model approach is the use of fecal microbiota transplantation (FMT) to humanize the intestinal microbiota of mice. Studies conducted with this type of model can provide a solid foundation for designing therapeutic interventions aimed at modulating the microbiota. To go beyond the state of the art, the objectives of the present doctoral thesis were: i) To study the modulation of the gut microbiota in three pilot interventions (in three different countries) with personalized diets to improve participants' metabolic status and reverse obesity in obese volunteers, ii) To optimize a pseudo germ-free animal model with FMT of human samples, iii) To use the pseudo germ-free model to observe whether changes in the gut microbiota of volunteers throughout nutritional interventions have a direct impact on obesity and overweight, compared to conventional diets. The main conclusion of this doctoral thesis is that potentially beneficial changes observed in the gut microbiota, after a period of diet, such as increased alpha diversity of bacterial communities or greater abundance of bacterial genera previously correlated with healthy states, are more prevalent in overweight and obese individuals compared to those of normal weight. However, personalized nutritional interventions do not induce significant changes in the overall composition of the microbiota compared to classical nutritional interventions. On the other hand, the most beneficial changes, such as an increase in alpha diversity or a higher abundance of potentially healthy bacterial genera, are more prevalent in overweight and obese individuals compared to those of normal weight. Regarding the experiments for setting up animal models with FMT, it was concluded that the transfer of human microbiota to the mouse model is successful; however, several re-inoculations are needed to achieve a higher degree of "humanization" of the animal model's microbiota. This confirms the potential of these models for studying the involvement of human microbiota in various pathological states. Finally, during the FMT experiment using samples from volunteers who participated in the nutritional interventions, it was concluded that microbial communities from pre and post-intervention volunteers do not induce significant changes in the weight, histopathology, or biochemistry of the animals. However, significant changes in the metabolome were observed between animals receiving FMT from samples taken before and after the dietary intervention in humans. Similar to the nutritional interventions in humans, no significant differences were observed between personalized and standard interventions in the animal model. In summary, this thesis has deepened the investigation of the relationship between gut microbiota and obesity, exploring the impact of personalized nutritional interventions on the bacterial biodiversity of participating individuals, and developed and applied in vivo preclinical models with FMT from human samples.