Computational studies of DNA damage and repair of alkylating agents and UV light

Abstract

Living cells are exposed to naturally occurring DNA-damaging agents that promote the loss of genome integrity, threatening the proper functioning of the cell. To counteract the toxic accumulation of DNA damage, organisms have acquired mechanisms of DNA repair, comprising multiple pathways charged with correcting the different types of damage a genome can accumulate. The aim of this thesis is the study of DNA damage caused by alkylating agents and UV light and their repair. First, we describe the first nucleotide-resolution alkylating damage maps in humans. Second, we present a novel approach to partition the genome by UV DNA damage repair activity aimed at studying the determinants of the UV mutagenic process that is unbiased by genomic features. Both projects contribute to expanding our knowledge of how different parts of DNA damage response interact with chromatin architecture and basic cell processes, like DNA replication or transcription.

Les cèl·lules estan exposades a agents naturals que danyen l’ADN, posant en risc el seu funcionament. Per tal de contrarestar la toxicitat del dany genòmic, els éssers vius han adquirit mecanismes de reparació de l’ADN dedicats a corregir els diferents tipus de dany. L’objectiu d’aquesta tesi és estudiar l’acumulació i reparació del dany genòmic causat pels agents alquilants i la radiació ultraviolada. Primer, descrivim els primers mapes de dany genòmic induït per agents alquilants en humans. A continuació, presentem una nova aproximació per a dividir el genoma en base a la reparació del dany genòmic causat per la radiació ultraviolada amb l’objectiu d’estudiar, de manera no esbiaixada, els determinants mutacionals associats. Tots dos estudis contribueixen a ampliar el coneixement de com l’acumulació de dany genòmic i la seva reparació s’associen amb les característiques de la cromatina i altres processos cel·lulars com la replicació de l’ADN o la transcripció.