Lipidomics by 1H-NMR of non-LDL atherogenic lipoproteins in patients with dyslipidemia. Impact on vascular and metabolic complications

Abstract

Les lipoproteïnes riques en triglicèrids (LRT) representen un important factor patogènic en el context dels trasntorns lipídics. L'augment de LRT s'associa a un major risc cardiovascular degut, en part, a la seva capacitat per penetrar en l'espai subendotelial, contribuint a l'acumulació de colesterol. Aquesta acumulació s'atribueix no només al seu contingut en colesterol, sino també al dipòsit d'altres lípids proinflamatoris. En situacions caracteritzades per dislipèmia aterògena, com és el cas de les malalties prevalents com l'obesitat i la dibetis tipus 2 (DM2), aquestes lipoproteïnes contribueixen, a més, a l'acumulació ectòpica de greix en els teixits perifèrics. En el desenvolupament d'aquesta tesi doctoral, hem explorat l'ús de la ressonància magnètica nuclear de protó (1H-RMN) com una tecnologia fiable i d'alt rendiment per tal d'estudiar el perfil metabolòmic i lipidòmic de pacients amb hipertrigliceridèmia i risc cardiometabòlic. Seguint enfocaments transversals i prospectius, hem identificat associacions entre TRL y glicoproteïnes (Glycs), així com, entre metabolits de baix pes molecular (LMWM) i diferents paràmetres bioquímics i clínics; els LMWM també es van relacionar amb la DM2. A més, els nivells plasmàtics basals de Glycs es van detectar com a predictors potencials de fetge gras associat a la malaltia metabòlica (MASLD), i molècules específiques com l'alanina i la valina van mostrar ser predictors potencials de malaltia cardiovascular ateroscleròtica (ASCVD) en pacients amb DM2. Hem aprofundit en la rellevància de la composició lipidòmica de les TRL, mostrant que les partícules amb un major contingut relatiu de colesterol tenen majors efectes proinflamatoris cel.lulars. A més, hem observat canvis en el contingut de TG i colesterol en les diferents fraccions de lipoproteïnes mesurades en mostres de plasma sense dejuni que podrien reflectir la naturalesa proaterogènica de l’estat postprandial.

Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT) surgen como importantes factores patogénicos en el contexto de los trastornos lipoproteicos. El aumento de sus niveles se asocia a un mayor riesgo cardiovascular debido, en parte,a su capacidad para penetrar en el espacio subendotelial, contribuyendo a la acumulación de colesterol. Esta acumulación se atribuye no sólo a su contenido en colesterol, sino también al depósito de otros lípidos proinflamatorios. En situaciones caracterizadas por dislipidemia aterogena, comúnmente observada en enfermedades prevalentes como la obesidad y la diabetes de tipo 2 (DM2), estas lipoproteínas contribuyen, además, a la acumulación ectópica de grasa en los tejidos periféricos. Durante el desarrollo de esta tesis doctoral, exploramos el uso de la resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) como una tecnología fiable y de alto rendimiento para estudiar el perfil metabolómico y lipidómico de pacientes con hipertrigliceridemia en riesgo cardiometabólico. Siguiendo enfoques transversales y prospectivos, identificamos asociaciones entre TRL y glicoproteínas (Glycs), así como entre metabolitos de bajo peso molecular (LMWM) y diversos parámetros bioquímicos y clínicos; estos LMWM también estaban relacionados con la DM2. Además, los niveles basales de Glycs se detectaron como predictores potenciales de hígado graso asociado a enfermedad metabólica (MASLD), y moléculas específicas como la alanina y la valina surgieron como predictores potenciales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) en pacientes con DM2. Profundizamos aún más en la relevancia de la composición lipidómica del TRL, mostrando que las partículas con un mayor contenido relativo de colesterol tienen mayores efectos proinflamatorios celulares. Además, observamos cambios en el contenido de TG y colesterol en las diferentes fracciones de lipoproteínas medidas en muestras de plasma sin ayuno que podrían reflejar la naturaleza proaterogénica del estado posprandial.

Triglyceride-rich lipoproteins (TRL) emerge as important pathogenic factors in the context of lipoprotein disorders. Increased levels are associated with increased cardiovascular risk due to their ability to penetrate the subendothelial space, contributing to cholesterol accumulation. This accumulation is attributed not only to their cholesterol content, but also to the deposition of other proinflammatory lipids. In situations characterized by atherogenic dyslipidemia, commonly observed in prevalent diseases such as obesity and type 2 diabetes (T2D), these lipoproteins also contribute to ectopic fat accumulation in peripheral tissues. During the development of this PhD thesis, we explored the use of proton nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR) as a reliable and high-throughput technology to study the metabolomic and lipidomic profile of patients with hypertriglyceridemia at cardiometabolic risk. Following both cross-sectional and prospective approaches, we identified associations between TRL and glycoproteins (Glycs), as well as between low molecular weight metabolites (LMWM) and various biochemical and clinical parameters; these LMWM were also related to T2D. In addition, basal levels of Glycs were detected as potential predictors of metabolic-dysfunction associated steatotic liver disease (MASLD), and specific molecules such as alanine and valine emerged as potential predictors of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) in patients with T2D. We further delved into the relevance of the lipidomic composition of TRL, showing that particles with higher relative cholesterol content have greater cellular proinflammatory effects. In addition, we observed changes in TG and cholesterol content in different lipoprotein fractions measured in non-fasting plasma samples that could reflect the proatherogenic nature of the postprandial state.