The tumor-supressive role of RNF144B: a p53-activated E3 ligase guarding genomic stability

Author

Abad Cortel, Etna ORCID

Director

Janic, Ana ORCID

Date of defense

2023-12-13

Pages

189 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida

Doctorate programs

Programa de Doctorat en Biomedicina

Abstract

El conegut supressor tumoral p53 regula un ampli programa transcripcional que protegeix envers el càncer. No obstant, la complexitat d’aquest programa fa difícil determinar el rol de cada gen regulat per p53. Deplecionar RNF144B, una ligasa d’ubiquitina E3 regulada per p53, incrementa el desenvolupament i severitat de tumors de linfoma en ratolins. Aquí, estudio si RNF144B també és un supressor tumoral fora del compartiment sanguini. Mitjançant transcriptòmica, proteòmica, genòmica y anàlisis funcional de cèl·lules humanes i murines amb funció normal de p53, revel·lo un rol de RNF144B en la proliferació i transformació cel·lular, la reparació del ADN i el manteniment de l’estabilitat genòmica. En el context dels adenocarcinomes pulmonars, la deficiència de RNF144B porta a la resistència enfront certs fàrmacs citotòxics, una pitjor supervivència a la malaltia dels pacients. Conjuntament, aquestes troballes situen RNF144B com un supresor tumoral regulat per p53 en altres contextes cel·lulars com el càncer de pulmó.


The well-known tumor suppressor protein p53 regulates a vast transcriptional program that protects against cancer development. However, given the complexity of this network it is difficult to understand the role of each of the p53 targets. ​​Knockdown of RNF144B, a p53-regulated E3-ubiquitin ligase, enhanced the rate of tumour development and severity in murine Eu-MYC lymphomas. In this work I aimed to determine if RNF144B has an impact on tumor suppression beyond the hematopoietic compartment. Through integrative transcriptomics, proteomics, genomics and functional analysis of wild type p53 human and mouse cells I revealed a role for RNF144B in coordinating cellular proliferation and transformation, DNA repair and genome stability. In the context of lung adenocarcinomas, RNF144B deficiency leads to resistance to cytotoxic drugs, and patients have a worse disease-survival overall. Altogether, my findings indicate that RNF144B acts as p53-activated tumor suppressor in other cellular contexts, especially in the lung compartment.

Keywords

Supressor tumoral; Càncer; Inestabilitat genòmica; Cicle cel·lular; p53; Tumor suppressor; Cancer; Genomic instability; Cell cycle; p53

Subjects

616.2 - Pathology of the respiratory system. Complaints of the respiratory organs

Documents

tea.pdf

12.45Mb

 

Rights

L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

This item appears in the following Collection(s)