Cognitive and synaptic outcomes of targeting peripheral cannabinoid type-1 receptor: focus on naïve and intellectual disability mouse models

Abstract

Cognition is a physiological brain function that refers to the process of acquiring and managing knowledge and understanding. It embraces multiple domains, including memory. Intellectual disability disorders such as fragile X syndrome, show in most cases deficits in learning and memory performance. The endocannabinoid system is an endogenous neuromodulatory network widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues. It is under study as a potential therapeutic target, but its overall modulation may trigger several unwanted effects. In this thesis we have evaluated the cognitive and synaptic outcomes of inhibiting the peripheral cannabinoid type-1 receptor (CB1R) in naïve mice and in a mouse model of fragile X syndrome, showing that this peripheral approach may enhance memory persistence and synaptic plasticity in both mouse models. Altogether, combining behavioral, pharmacological, biochemical, electrophysiological, microbiological and transcriptomic approaches, we have identified the peripheral CB1R as a modulator of memory processes in health conditions, and as a potential therapeutic target in the treatment of intellectual disability.

La cognició és una funció fisiològica del cervell que fa referència al procés d’adquisició i gestió del coneixement i la comprensió. Comprèn múltiples dominis, inclosa la memòria. Els trastorns de discapacitat intel·lectual, com ara la síndrome del X fràgil, mostren en la majoria de casos dèficits en l’aprenentatge i la memòria. El sistema endocannabinoide és una xarxa neuromoduladora endògena àmpliament distribuïda al sistema nerviós central i als teixits perifèrics. Està en estudi com a potencial diana terapèutica, però la seva modulació global pot provocar efectes adversos. En aquesta tesi hem avaluat els efectes cognitius i sinàptics de la inhibició del receptor cannabinoide perifèric tipus 1 (CB1R) en ratolins naïf i en un model de ratolí del síndrome del X fràgil, demostrant que aquesta aproximació perifèrica pot millorar la persistència de la memòria i la plasticitat sinàptica en ambdós models. En conjunt, combinant aproximacions conductuals, farmacològiques, bioquímiques, electrofisiològiques, microbiològiques i transcriptòmiques, hem identificat el CB1R perifèric com un modulador dels processos de memòria en condicions de salut, així com una diana terapèutica en el tractament de la discapacitat intel·lectual.

La cognición es una función fisiológica del cerebro que hace referencia al proceso de adquisición y gestión del conocimiento y la comprensión. Comprende múltiples dominios, incluyendo la memoria. Los trastornos de discapacidad intelectual, como el síndrome del X frágil, muestran en la mayoría de casos déficits en el aprendizaje y la memoria. El sistema endocannabinoide es una red neuromoduladora endógena ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos. Está en estudio como potencial diana terapéutica, pero su modulación global puede desencadenar varios efectos adversos. En esta tesis hemos evaluados los efectos cognitivos y sinápticos de la inhibición del receptor cannabinoide periférico tipo 1 (CB1R) en ratones naíf y en un modelo de ratón del síndrome del X frágil, demostrando que esta aproximación periférica puede mejorar la persistencia de la memoria y la plasticidad sináptica en ambos modelos de ratón. En conjunto, combinando aproximaciones conductuales, farmacológicas, bioquímicas, electrofisiológicas, microbiológicas y transcriptómicas, hemos identificado el CB1R periférico como un modulador de los procesos de memoria en condiciones de salud, así como una posible diana terapéutica en el tratamiento de la discapacidad intelectual.